залізом

До кабінету молодого лікаря заходить молодий сорокарічний чоловік, інженер із засмученим виглядом і попелястою шкірою. Під пахвою він несе великий обсяг медичних записів, описаних десятками обстежень, анамнезу, записів про госпіталізації. Він починає розповідати історію своєї загадкової хвороби, яка триває майже десятиліття. У 30 років він все ще був у доброму здоров’ї, мав чудовий апетит до життя, регулярно займався спортом і мав задоволене статеве життя. Його здоров’я почало погіршуватися без видимих ​​причин. Спочатку це було не драматично. Він просто втратив апетит до їжі, він почав страждати від неясних болів у животі, поступово, ніби життєва енергія з нього зникала. Не всі відразу, але непомітно, повільно, безповоротно.

Менш ніж за рік брат померлої стукає у двері її швидкої допомоги та описує настання подібних труднощів. З тією різницею, що він з юних років є повним абстинентом. Сімейне прокляття? Трохи уяви ми могли б назвати цю історію приблизно так. Це реально і описує долю членів однієї з перших сімей, де ми діагностували мутацію, що викликає спадкову хворобу - гемохроматоз. Ми зібрали б тисячі подібних доль - лише з обміном місця та імені пацієнта - у всьому світі. Американське дослідження, яке зібрало дані приблизно від 3500 пацієнтів з гемохроматозом, показало сильну схожість їхніх доль. Пацієнти відвідували ряду лікарів, ніхто не міг поставити їм діагноз, їм було погано, вони поступово виявляли ряд різних клінічних симптомів, вважали їх хребетними, вони потрапляли в психіатрію. Їм діагностували в середньому дев’ять з половиною років після появи перших симптомів.

Спадщина предків-селян

Початок захворювання обумовлений надмірним засвоєнням заліза та його зберіганням у всіх тканинах. За фізіологічних умов в організмі людини знаходиться 4-5 г заліза. Приблизно 1/5 цього - запас заліза, що зберігається переважно в печінці, 4/5 входить до складу гемоглобіну та деяких ферментів. Спадковий гемохроматоз (ГГ) майже завжди викликаний мутацією гена білка HFE. Рівень функціонального HFE знижується внаслідок мутації. В результаті порушується регуляція між достатнім рівнем зберігання заліза та всмоктуванням додаткового заліза через стінку тонкої кишки.

По-перше, гепатоцити, як правило, зазнають патологічних змін. Надмірне накопичення заліза (гемосидероз) спричиняє масове вивільнення цитокінінів з подальшим посиленням утворення кисневих радикалів, пошкодження та «зв’язування» печінки. Кінцевим результатом є цироз. Залізо починає накопичуватися в тканинах інших органів - серця, підшлункової залози, суглобів, статевих залоз, лімфатичних вузлів, а також легенів, ЦНС. Однак де взагалі виникли мутації HH та як вони поширювались?

Ми припускаємо, що це спадщина кельтських предків від 60 до 100 поколінь тому. Їх розряди поширюють мутацію, що викликає HH, на всю білу популяцію. Азіати та популяція негроїдів практично не страждають від цього. Раніше це, мабуть, зовсім не хвороба. Мутація, що дозволяє збільшити поглинання заліза, може бути дуже корисною в той час, коли обробка ґрунту та перехід від м’ясної до рослинної їжі розширились. Залізо значно менше в рослинній їжі, воно погано засвоюється, а надмірне поглинання заліза може захистити від анемії та забезпечити перевагу при виборі.

Діагноз СН - загадка із багатьох частин

Клініка HH різноманітна. Пацієнти найчастіше скаржаться на втому, біль у животі, анорексію. Спостерігається значне зниження лібідо та імпотенції, що часто проявляється у чоловіків на ранній стадії захворювання. Зокрема, втома настільки сильна, що практично унеможливлює нормальне життя пацієнтів і не вщухає навіть після нічного відпочинку. Шкіра набуває «нездорового» сірого кольору. Постійне клінічне обстеження на цій стадії дозволить виявити лише легку гепатомегалію та гепатоспленомегалію, відповідно незначне підвищення рівня трансаміназ та білірубіну. Ураження серця проявляється фібриляцією передсердь або захворюваннями синусових вузлів.

Пацієнт починає відчувати нерегулярне серцебиття після мінімальних навантажень. Візуалізація та функціональне обстеження часто виявляють дилатаційну або дилатаційно-обмежувальну кардіоміопатію та дефекти провідності. Аритмії - найчастіша причина раптової смерті при цій хворобі. Гемосидероз підшлункової залози призводить до її неправильної роботи та розвитку діабету 2 типу. Гіпотиреоз поширений. Незапальний остеоартроз відносно швидко починається в менших (п'ястно-фалангових та міжфалангових) суглобах, а пізніше у більших суглобах. Жоден із цих симптомів не є специфічним, тому рання діагностика є рідкісним винятком.

З часом практично у кожного пацієнта з’являється гіперпігментація типового кольору на шкірі. Вони дали - поряд із настанням діабету - хворобі назву бронзовий діабет. Саме плями трапляються по всьому тілу, але схильність до дуже видимих ​​місць, таких як обличчя, шия, передпліччя, спина кистей, рубці - зазвичай означають остаточний діагноз після тривалого намацування. На жаль, гіперпігментація з’являється лише до часу незворотного пошкодження внутрішніх органів.

Типовий візит пацієнта з ГХ, який намагається з’ясувати, що він собою представляє, мені дуже добре описав один речник лікар, який зафіксував перший випадок ГХ, згаданий нами на початку цієї статті. - Знаєш, він справді виглядав хворим, але я не уявляв, ким він може бути.

Молекулярна генетика дозволяє остаточно підтвердити захворювання сьогодні

Гемохроматоз - одне з найпоширеніших спадкових захворювань серед кавказького населення. Його передача регулюється правилами автосомно-рецесивного успадкування. Приблизно кожен десятий чоловік у Європі має гетерозиготну мутацію гена HFE (хромосома 6), яка схильна до захворювання. У 80-85% пацієнтів з клінічно маніфестаційним станом HH виникає мутація C282Y, яка призводить до обміну цистеїном на тирозин у 282-му положенні білка HFE. Близько 8% пацієнтів з ГХ мають мутацію H63D. Ще більш рідкісною є мутація S65C. HH також може бути виявлений у 5-7% пацієнтів, які гетерозиготні за мутацією C282Y, і у 30% комбінованих гетерозигот C282Y та H63D. Незначна частина гемохроматиків має мутації в інших генах, крім HFE. Близько 5% пацієнтів з фенотипом HH не мають відомих генетичних розладів.

Явна хвороба розвивається приблизно у 3/4 чоловіків і у половини жінок, які переносять одну з мутацій. Ми діагностуємо більш широкий фіброз приблизно у 19% чоловіків та 5% жінок, цироз лише приблизно у 2% жінок, але майже у 6% чоловіків. Ми припускаємо, що такий поділ спричинений кількома факторами. Це варіабельна пенетрантність мутованого гена, але є також багато факторів навколишнього середовища - вживання алкоголю, стеатоз печінки через ожиріння, подоланий або гострий вірусний гепатит, тривалий вплив гепатотоксинів тощо.

З лабораторних досліджень ми використовуємо перенесення насичення залізом трансферину (ST) та тест сироваткового феритину для пошуку гемохроматозу. Насичення трансферину залізом понад 55% та збільшення феритину вище 500 мкг/л захопить практично всіх пацієнтів із прихованим або слабо вираженим ВГ. У більш запущених випадках рівень феритину піднімається вище 1000 мкг/л. У минулому остаточний діагноз підтверджували пункцією печінки з подальшим визначенням заліза специфічним фарбуванням (синій Перлз). Сьогодні пункція є методом вибору і служить лише для визначення ступеня цирозу - якщо жодне інше обстеження (КТ, МР, біохімія) не робить цирозу, пункція печінки не потрібна. Визначення вмісту заліза методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії, яке донедавна рекомендувалось у кожній стандартній процедурі, зараз використовується лише на деяких робочих місцях. На сьогоднішній день генетичне тестування є золотим стандартом у діагностиці СН. Визначення трьох найпоширеніших мутацій методом ПЛР у режимі реального часу - це справа одного дня та декількох десятків євро. Секвенуючи гени-кандидати, ми можемо діагностувати всі рідкісні мутації, але цей шлях є більш трудомістким і витратним.

Вивільнення вен як найкраща терапія

І які перспективи у пацієнтів?

Пацієнти з нелікованими НГ найчастіше помирають від аритмії, серцевої недостатності внаслідок кардіоміопатії, декомпенсованого діабету або печінкової недостатності. Пацієнти з цирозом страждають від ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми до 200 разів (ризик 5% на рік!). Якщо лікування венепункцій розпочато рано, до появи цирозу, прогноз пацієнтів відмінні, а виживання не скорочується. Загальнонаціональний скринінг досі не проводиться у всьому світі через фінансові витрати. Завдяки величезним витратам на терапію НГ при її пізньому виявленні та простому лікуванні та чудовому прогнозі при ранній діагностиці, ГГ є гарячим кандидатом на включення до більш широкого скринінгу найближчим часом.

Сьогодні в наших силах перевірити принаймні населення групи ризику. Генетичний тест показаний будь-якому пацієнтові з синдромом тривалої втоми з незрозумілими захворюваннями печінки, артропатіями, порушеннями серцевого ритму або розширеною або обмеженою кардіоміопатією, у осіб із цукровим діабетом або порушенням толерантності до глюкози у молодшому та середньому віці.

Висновок

Підраховано, що із приблизно 100 000 словацьких носіїв будь-якої з мутацій, відповідальних за розвиток HH, менше п'ятої. Дуже мало захворювань, коли завдяки ефективному, загальнодоступному і дуже дешевому лікуванню діагностика самої хвороби означає зміну долі постраждалої людини та її сім’ї. Таким чином, порівняно простий генетичний тест стає вирішальною віхою між прогнозом інфаустів та безперебійним виживанням.