патофізіологія

В
В 		В

Мій SciELO

Індивідуальні послуги

Журнал

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Стаття

  • Іспанська (pdf)
  • Стаття в XML
  • Посилання на статті
  • Як цитувати цю статтю
  • SciELO Analytics
  • Автоматичний переклад
  • Надішліть статтю електронною поштою

Показники

  • Цитується SciELO
  • Доступ

Пов’язані посилання

  • Процитовано Google
  • Подібне в SciELO
  • Подібне в Google

Поділіться

Лікарняне харчування

версія В онлайновій версії ISSN 1699-5198 версія В друкованій версії ISSN 0212-1611

Nutr. Госп. Т. 21 В Додаток 3 В Мадрид В травень 2006 р

Патофізіологія новоутвореної кахексії

Патофізіологія новоутвореної кахексії

Ж. М. Аргілес, С. Бускетс, Ф. Ж. Лопес-Соріано та М. Фігерас

Кафедра біохімії та молекулярної біології. Університет Барселони. Іспанія.

Ключові слова: Кахексія Рак. Патофізіологія. Цитокіни Протеоліз м’язів.

Ключові слова: Кахексія Рак. Фізіопатологія. Цитокіни. Протеоліз м’язів.

Вступ: втрата ваги пов'язані з раком

Кахексія - це складний синдром, який спостерігається більш ніж у двох третинах усіх пацієнтів, які помирають від запущеного раку, і він може бути безпосередньою причиною чверті смертей від цієї хвороби. Подібним чином, цей синдром також виявляється пов'язаним з іншими патологічними станами, такими як хронічні інфекції або травми різних видів. Кахексія характеризується значною і прогресуючою втратою маси тіла, а також анорексією, астенією, анемією, хронічною нудотою та імунодепресією. З них втрата маси тіла є однією з найбільш очевидних, і це головним чином пов’язано зі зменшенням м’язової та жирової маси. Втрата м’язової маси впливає не тільки на скелетні м’язи, але і на серцеві м’язи, що може бути причиною дисфункцій цього органу, що може спричинити більше 20% смертей, пов’язаних з раком.

На клінічному рівні значення кахексії є значним, оскільки існує чітка зворотна кореляція між ступенем кахексії та виживаністю пацієнта. Крім того, кахексія завжди передбачає несприятливий прогноз, нижчу реакцію на терапію (як хірургічне, так і хіміотерапевтичне) та зниження якості життя пацієнта. Залежно від типу пухлини, частота її поширення може коливатися від 20% до 80%.

Витоки кахексії слід шукати у двох основних аспектах: підвищена потреба у калоріях через наявність пухлини (з відповідною конкуренцією за поживні речовини між клітинами пацієнта та клітинами пухлини) та недоїдання через анорексію (зменшення споживання) (рис. 1). Це призводить до появи того, що називали "прискореним голодуванням", з подальшим розвитком важливих метаболічних змін у пацієнта (табл. I). Ці зміни пов’язані з наявністю різних циркулюючих факторів, як гуморальних (переважно цитокінів), так і пухлинного походження.



Анорексія - майже універсальний компонент кахексії. Анорексія сама по собі навряд чи може бути причиною марнотрачення, яке спостерігається у хворих на рак, хоча це може бути фактором, що сприяє марнотратству; Крім того, апетит та здатність до їжі були описані як найважливіші фактори якості життя пацієнта як фізично, так і психологічно. Схоже, анорексія є наслідком кахексії, аніж однією з її причин, оскільки вона може розвинутися після того, як втрата ваги вже з’явилася, але те, що, здається, утверджується - це позитивний зворотний зв'язок між прогресуючою слабкістю та відсутністю апетиту, які таким чином посилюють інше (рис. 2).

Порушення обміну речовин: задіяні фактори

З-за безсумнівного клінічного інтересу суб'єкта було докладено неабияких зусиль для виявлення фактора або факторів, що відповідають за кахексію. З можливих медіаторів, виявлених на сьогоднішній день, ми можемо встановити класифікацію за їх походженням, маючи змогу розрізнити медіатори гуморального походження (переважно цитокіни) та пухлинного походження (рис. 3).

Гуморальні фактори

Некротичний фактор пухлини-α (TNF-α)

TNF-α був ідентифікований в 1985 році як сироватковий білок, присутній у тварин, які отримували ендотоксин, і який був здатний викликати геморагічний некроз у експериментальних пухлинах, і незабаром після цього він також був молекулою, відповідальною за синдром кахексії, пов'язаний з хронічною інфекцією, саме тому він також був хрещений як кахектин 3. TNF-α синтезується в основному макрофагами у відповідь на різні інвазивні подразники, такі як зв’язаний з мембраною білок 26 кДа, який в результаті протеолізу дає зрілу форму 17 кДа, хоча його біологічно активною формою є тример (51 кДа). Зазначену молекулу можна розпізнати за двома типами рецепторів: тип 1 (TNFR1 або p55) і тип 2 (TNFR2 або p75). ФНП-α є плейотропним фактором, що має різноманітний вплив на ріст клітин, ангіогенез, цитотоксичність, запалення та імуномодуляцію.

Якщо TNF-α був посередником, відповідальним за ракову кахексію, цей цитокін повинен мати можливість імітувати різні аспекти, що характеризують цей синдром, як з точки зору втрати маси тіла, так і різних метаболічних змін, що спостерігаються. У цьому сенсі епізодичне введення ФНП-α він не здатний викликати кахексію (через появу тахіфілаксії), тому його ефект більший при введенні в ескалаційних дозах. У цьому ж сенсі варто виділити експерименти, проведені групою А. Оліффа шляхом імплантації клітин СНО, які конститутивно експресували ген TNF-α людини у імуносупресованих мишей. оголена, спостереження за масовою втратою ваги в той же спосіб, що піддається кахектичному процесу 4 .

З іншого боку, рівень циркулюючого TNF-α підвищується у більш ніж половини пацієнтів з паразитарними інфекціями (малярією та лейшманіозом) та з септицемією, ситуаціями, які пов'язані з сильною кахексією, і що в останньому випадку можна було б віднести до високих рівнів ендотоксину (ліпополісахариду або ЛПС), бактеріального компонента, при введенні якого здоровим людям збільшується рівень TNF-α у плазмі крові. Циркулюючі концентрації TNF-α у онкологічних хворих є більш мінливими, високі рівні у 50% досліджуваних пацієнтів, а також у дітей з гострим лімфобластним лейкозом; На відміну від цього, інші дослідження не виявили такого збільшення. В експериментальних моделях ситуація схожа, тобто вони дають суперечливі результати. Пояснення цих суперечливих результатів можна пояснити різницею між різними використовуваними методологіями, коротким періодом напіввиведення TNF-α у природніх умовах, або паракринне вироблення цитокіну.

З іншого боку, метаболічні ефекти, викликані введенням TNF-α, подібні до тих, що спостерігаються у ситуаціях кахексії 5. TNF-α знижує рівень мРНК та активність LPL в ТАБ, як в пробірці (крім людських адипоцитів) як у природніх умовах у різних видів, що пов’язано з меншим поглинанням 14 С-тріолеїну та вищими рівнями циркулюючих ліпідів (головним чином TAG). Також було показано, що TNF-α посилює ліполіз у культивованих клітинах 3T3. Індукована TNF-α гіпертригліцеридемія також може бути зумовлена ​​посиленням печінкового ліпогенезу та відповідним продукуванням ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ). TNF-α також активує ліполіз в ТАБ та інгібує транспорт глюкози в адипоцитах і, отже, його доступність у якості ліпогенного субстрату), хоча це не впливає на ліпогенез в ТАБ, де спостерігається лише зниження глюкози. Активність ацетил-КоА карбоксилази, ключовий фермент у контролі ліпогенезу 6. З іншого боку, було помічено, що лікування антитілами до TNF-α здатне частково змінити ці метаболічні відхилення 7 .

Хоча різні докази, накопичені на сьогоднішній день, свідчать про те, що TNF-α може бути відповідальним за більшість метаболічних ефектів, що спостерігаються в ситуаціях кахексії, це не виключає, що інші гуморальні медіатори також можуть бути залучені. У цьому сенсі інші цитокіни також, здається, відіграють роль у цьому складному синдромі 14 .

Інтерлейкін-6 (IL-6) може бути одним із цих цитокінів, оскільки введення анти-IL-6 антитіл мишам, що несуть аденокарциному товстої кишки, змінює параметри, пов'язані з кахектичним станом; однак інші подібні дослідження не змогли підтвердити ці результати. З іншого боку, IL-6 також не впливає на протеоліз м’язів. в пробірці, хоча він здатний стимулювати глюконеогенез у гепатоцитах.

Іншим цитокіном, який може зіграти роль у кахексії, є інтерферон-γ (IFN-γ), оскільки він виявляє подібні (та синергетичні) ефекти до TNF-α. Таким чином, було виявлено, що він може пригнічувати активність LPL в клітинах 3T3L1 і ліпогенез в адипоцитах, і що введення моноклональних анти-IFN-γ антитіл здатне надзвичайно змінити кахектичний стан у мишей, що несуть карциному легенів Льюїса. Крім того, імплантація мишам оголена Клітини CHO, які конститутивно продукують IFN-γ, викликають сильний кахектичний стан.

Також пропонується суттєва роль інгібуючого фактора лейкемії (LIF), оскільки було виявлено, що пухлини, що секретують LIF у мишей, можуть викликати кахектичну реакцію. Іншими кандидатами, які слід розглянути, є трансформуючий фактор росту-β (TGF-β), війковий нейротрофічний фактор (CNTF) (продукується глією, але також скелетними м'язами) та інтерлейкін-1 (IL-1), який має сильний аноректичний та пірогенних ефектів, хоча було показано, що введення антагоніста рецептора IL-1 (IL-1ra) кахектичним щурам не змінює кахексію.

Таким чином, TNF-α, як видається, відіграє важливу роль у кахексії, але не слід виключати, що інші цитокіни також можуть відігравати значну роль, не забуваючи про зміни в гормональному статусі (рис.

Фактори пухлини

Різні дослідження показали, що крім цитокінів, інші молекули-посередники пухлинного походження також можуть відігравати роль (рис. 3). Першим, кого описали, був токсогормон L, коли спостерігали, що екстракти клітин карциноми миші Krebs-2 можуть викликати кахексію при введенні здоровим тваринам; Згодом цю речовину виділили з асцитної рідини пацієнтів з гепатомою та мишами, що несуть саркому, спостерігаючи, що це поліпептид 75 кДа, здатний викликати мобілізацію ліпідів та імуносупресію.

Група М.Тісдейла виділила сполуку від мишей, що несуть аденокарциному товстої кишки MAC 16, а згодом отримала її із сечі хворих на рак 15. Цю сполуку називали мобілізуючим фактором ліпідів (LMF), оскільки вона здатна індукувати ліполіз в ТАБ за допомогою активації аденілатциклази, а також активувати печінковий глікогеноліз тим же шляхом.

Фактор, що індукує анемію (AIS) - це білок 50 кДа, що виділяється злоякісними пухлинами, який пригнічує функції імунокомпетентних клітин, а також здатний зменшити споживання, масу тіла та жиру в організмі кроликів, а також представляти важливу ліполітичну активність.

Кінцевою сполукою, включеною в цей взаємозв'язок, є фактор, що індукує протеоліз (PIF), протеоглікан 24 кДа, що продукується аденокарциномою товстої кишки миші 16, і який також присутній у онкологічних хворих (але не у здорових людей або у онкологічних хворих з невеликою втратою ваги) і які можуть брати участь у підвищеному розщепленні м’язового білка та зменшенні синтезу білка, активізуючи розпад білка через АТФ та убіквітин-залежну систему, хоча навпаки, це не викликає анорексії. Введення цієї сполуки здоровим тваринам викликає втрату м’язів. Його дія може бути загальмована у природніх умовах Ейкозапентаеновою кислотою (EPA), що вказує на те, що вона може діяти через арахідонові метаболіти, такі як 15-HETE. Також було показано, що стимулює синтез білка гострої фази за допомогою фактора транскрипції NF-κB та шляху STATS3.

Той факт, що деякі з цих факторів (у випадку LMF та PIF) імітують вплив кахексії на ліпідний та білковий обмін, а також те, що вони присутні в сечі хворих на рак, свідчить про можливу роль кахексії у людей.

Тому на сьогоднішній день не вдалося визначити медіатора, відповідального за кахексію, хоча з огляду на результати TNF-α може бути хорошим кандидатом, оскільки він імітує метаболічні зміни (втрата ваги, анорексія, термогенез, резистентність до інсуліну, втрата м’язового білка та мобілізація ліпідів у ВАТ), але це не може пояснити всіх випадків, тому, можливо, активація кахексії є комбінацією різних факторів.

Список літератури

1. Evans RD, Argilés JM, Williamson DH: Метаболічні ефекти фактора некрозу пухлини-альфа (кахектин) та інтерлейкіну-1. Clin Sci 1989; 77: 357-64. [Посилання]

2. Argilés JM, García-Martínez C, Llovera M, López-Soriano FJ: Роль цитокінів у втраті м’язів: їх зв’язок із раковою кахексією. Med Res Rev 1992; 12: 637-52. [Посилання]

3. Beutler BA, Milsark IW, Cerami A: Фактор некрозу кахектину/пухлини: вироблення, розподіл та метаболічна доля in vivo. J Immunol 1985; 135: 3972-7. [Посилання]

4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martínez D, Kiefer D, Vuocolo G et al.: Пухлини, що секретують людський TNF/кахектин, індукують кахексію у мишей. Клітина 1987 р .; 50: 555-63. [Посилання]

5. Гарсія-Мартінес C, Костеллі P, Лопес-Соріано FJ, Аргілес JM: Чи справді ФНП бере участь у кахексії? Рак Інвест 1997; 15: 47-54. [Посилання]

6. Argilés JM, López-Soriano J, Busquets S, López-Soriano FJ: Подорож від кахексії до ожиріння TNF. FASEB J 1997; 11: 743-51. [Посилання]

7. Costelli P, Carbó N, Tessitore L, Bagby GJ, López-Soriano FJ, Argilés JM et al.: Фактор некрозу пухлини-альфа опосередковує зміни в обміні білка тканини в моделі кахексії раку щурів. J Clin Invest 1993; 92: 2783-9. [Посилання]

8. Argilés JM, Fópez-Soriano FJ: Убіквітин-залежний протеолітичний шлях у скелетних м’язах: його роль у патологічних станах. Тенденції Pharmacol Sci 1996; 17: 223-6. [Посилання]

9. Van Royen M, Carbó N, Busquets S, Alvarez B, Quinn LS, López-Soriano FJ et al.: Фрагментація ДНК відбувається в скелетних м’язах під час росту пухлини: зв’язок із кахексією раку. Біохім. Biophys Res Commun 2000; 270: 533-7. [Посилання]

10. Carbó N, Busquets S, van Royen M, Alvarez B, López-Soriano FJ, Argilés JM: TNF-альфа бере участь в активації фрагментації ДНК в скелетних м’язах. Br J Рак 2002; 86: 1012-6. [Посилання]

11. Sanchís D, Busquets S, Álvarez B, Ricquier D, López-Soriano FJ, Argilés JM: Експресія генів скелетних м’язів UCP2 та UCP3 у моделі кахексії раку щурів. FEBS Lett 1998; 436: 415-8. [Посилання]

12. Бускетс S, Санчіс D, Альварес Б, Рік'є Д, Лопес-Соріано Ф.Ж., Аргілес Дж. -індукований термогенез? FEBS Lett 1998; 440: 348-50. [Посилання]

13. Busquets S, Aranda X, Ribas-Carbó M, Azcón-Bieto J, López-Soriano FJ, Argilés JM: Фактор некрозу пухлини-альфа роз’єднує дихання в ізольованих мітохондріях щурів. Цитокін 2003; 22: 1-4. [Посилання]

14. Argilés JM, Álvarez B, Fópez-Soriano FJ: Метаболічні основи кахексії раку. Med Res Rev 1997; 17: 477-98. [Посилання]

15. Hirai K, Ishiko O, Tisdale M: ​​Механізм виснаження глікогену печінки при кахексії раку. Biochem Biophys Res Commun 1997; 241: 49-52. [Посилання]

16. Тодоров П.Т., Поле WN, Tisdale MJ: Роль фактора, що індукує протеоліз (PIF) при кахексії, індукованій меланомою людини (G361). Br J Рак 1999; 80: 1734-7. [Посилання]

Адреса для с листування:
Хосеп. М. Аргілес
Кафедра біохімії та молекулярної біології
Біологічний факультет
Університет Барселони
Діагональ, 645.
08028 Барселона
Електронна пошта: [email protected]

В Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, перебуває під ліцензією Creative Commons