Стаття Пазопаніб в PDF (завантаження може зайняти деякий час). Тривалість тесту до 6 червня 2011 року

новий

  • Юрай СÝКОРА
  • Пазопаніб - новий інгібітор тирозинкінази для лікування нирково-клітинного раку
  • Ферма Обз, 80, 2011, No. 3, с.94-100

Резюме
Пазопаніб є інгібітором тирозинкінази для рецепторів судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), похідного тромбоцитів фактора росту (PDGF) та фактору стовбурових клітин (c-Kit). Його протипухлинна активність заснована головним чином на порушенні сигнального шляху для неоангіогенезу. Пазопаніб призначений у першій лінії для лікування запущеної нирково-клітинної карциноми та для лікування пацієнтів із запущеним захворюванням після попереднього лікування цитокінами. Його дають всередину в дозі 800 мг один раз на день, принаймні за годину до або через дві години після їжі.
Ключові слова: пазопаніб - інгібітор тирозинкінази - рак нирок

  • Юрай СÝКОРА
  • Пазопаніб - новий інгібітор рецепторної кінази для лікування карциноми нирок
  • Ферма Обз, 80, 2011, No. 3, с.94-100

Резюме
Пазопаніб є пероральним, потужним багатоцільовим інгібітором тирозинкінази (TKI) рецепторів фактора росту судинних ендотеліальних факторів (VEGFR) -1, -2 та -3, рецепторів фактора росту, що походять з тромбоцитів (PDGFR) -? і -?, і рецептора фактора стовбурових клітин (c-Kit). Основний механізм дії пазопанібу в РКЦ полягає в його антиангіогенних властивостях шляхом інгібування внутрішньоклітинної тирозинкінази рецептора фактора росту судинного ендотелію та рецептора фактора росту, що походить від тромбоцитів.
Пазопаніб призначений для лікування першої лінії запущеної нирково-клітинної карциноми (РКС) та для пацієнтів, які попередньо отримували цитокінову терапію для запущеного захворювання. Рекомендована доза пазопанібу становить 800 мг один раз на день. Пазопаніб слід вводити принаймні за 1 годину до або через 2 години після їжі.
Ключові слова: пазопаніб - інгібітор тирозинкінази - нирково-клітинний рак

На пухлини нирок припадає приблизно 2% усіх пухлин. У Словаччині у 2005 р. У чоловіків було діагностовано 484 випадки злоякісних новоутворень нирок (частота, стандартизована прямим методом, до загальносвітового стандартного населення - WSR становить 14,6/100 000 чоловіків) та 299 у жінок (захворюваність 7,0/100 000 жінок). В останні роки Чехія проводила чемпіонат світу (захворюваність у 2005 р. Становила 22,6/100 000 чоловіків та 9,8/100 000 жінок).

Нирково-клітинний рак (РКК) є одним із найпоширеніших видів раку нирок (90% усіх пухлин нирок). У групі нирково-клітинних карцином (РКК) ясноклітинний нирково-клітинний рак становить приблизно 75% усіх ниркових клітин. Типовий мікроскопічний образ утворюється великими світлими клітинами, схожими на рослинні клітини (звідси легкоклітинний рак). Яскравий вигляд цитоплазми спричинює високий вміст ліпідів та глікогену в клітинах. Інші пухлини ниркових клітин включають, наприклад, папілярний нирково-клітинний рак (складає 10% нирково-клітинних карцином), хромофобний рак ниркових клітин (складає 5% карцином ниркових клітин), протоковий карцинома (Белліні) (становить 1% пухлин нирок). Пухлина Вільмса - типова і водночас найпоширеніша пухлина нирок у дітей, яка рідко може зустрічатися у підлітків та молодих людей. На пухлину Вільмса припадає 6% дитячих злоякісних новоутворень. Сучасне лікування може вилікувати понад 85% пацієнтів з пухлиною Вільмса.

У спадкових формах РКС виникає на основі хромосомних мутацій. Безумовно підтверджено, що найважливішим фактором ризику розвитку РСС є куріння. Інші фактори включають ожиріння та гіпотензивні засоби. З усіх пацієнтів з РКС 62% пацієнтів виживають 5 років, що ставить РКЦ у стан урологічної злоякісності з найгіршим прогнозом. При віддалених метастазах п'ятирічна виживаність становить менше 10% пацієнтів.

Лікування РСС для дорослих залежить від стадії захворювання. Лікування РКС розглядається лише для хірургічного видалення первинної пухлини та всіх відкладень пухлини, оскільки лікувальні онкологічні методи лікування метастатичного РКС (mRCC) поки що не доступні. Хірургічне лікування також відіграє важливу роль у метастатичному РКС. Системне лікування mRCC призначене для паліативного лікування нерезектабельних метастазів після нефректомії, і його основною метою є продовження виживання, відповідно. стабілізація захворювання. Нефректомія пухлини завжди показана, якщо розглядається ад’ювантне лікування (після операції) онкологічного лікування.

Імунотерапія цитокінами, що вводяться парентерально, інтерфероном альфа (IFN-β) та інтерлейкіном 2 (IL-2) була введена в лікування mRCC на початку 1990-х років. Інгібітори ангіогенезу представляють новий спосіб системного лікування ясноклітинного раку. Лікування ґрунтується на знанні ключової ролі індукованого гіпоксією шляху в РСС-ангіогенезі, проліферації та метастазуванні. У разі гіпоксії вона накопичується і згодом ініціює вироблення речовин, що сприяють росту та виживанню клітин. Сюди входять судинний фактор росту ендотелію (VEGF), фактор росту, одержуваний тромбоцитами (PDGF). Сунітиніб є пероральним інгібітором тирозинкінази з антиангіогенним ефектом на пухлину з супутнім селективним інгібуванням PDGFR, VEGFR, c-Kit, FLT-3. Сорафеніб - ще один пероральний інгібітор мультікіназного ангіогенезу, який діє шляхом інгібування c-Raf, VEGF, PDGFR, c-Kit та FLT-3. Комбінація моноклонального антитіла до бевацизумабу з IFN-β також використовується для лікування mRCC. Інші засоби для системної терапії - це парентерально введений темсіролімус (специфічна мішень для ссавців рапаміцину (mTOR) у ссавців) та перорально введений еверолімус (інгібітор серин-треонінкінази mTOR) (1). Новітньою речовиною для лікування РСС є пазопаніб.

Під цілеспрямованим лікуванням маються на увазі терапевтичні втручання, які перешкоджають перетворенню нормальної клітини в клітину пухлини. Цільове лікування може працювати за різними механізмами. Це може бути блокада т.зв. фактори росту або цитокіни, які після зв’язування з певним мембранним рецептором запускають каскад внутрішньоклітинних процесів, що називається каскадом трансдукції (наприклад, бевацизумаб), можуть блокувати домен рецептора фактора росту або блокуючи одну з фаз каскаду трансдукції ( іматиніб, дазатиніб, нілотиніб, ерлотиніб, лапатиніб, сунітиніб, сорафеніб, пазопаніб). Для цілеспрямованого лікування зазвичай використовують низькомолекулярні препарати (що діють шляхом інгібування титозинкіназ) або моноклональні антитіла (2).

Блокада передачі сигналу від клітинних рецепторів до клітинного ядра суттєво впливає на транскрипцію. Ці сигнали трансдукції можуть блокуватися на рівні протеїнкіназ (особливо тирозинкіназ) їх інгібіторами. Інгібування тирозинкіназ перешкоджає фосфорилюванню тирозину, що міститься в білках, які відіграють вирішальну роль в активації вищезазначених сигнальних шляхів. Нефосфорильований тирозин у білку змінює його конформацію, і білок не може взаємодіяти з відповідними ефекторами, що в свою чергу призводить до селективного інгібування проліферації та диференціювання пухлинних клітин та апоптозу.

До конкурентних інгібіторів протеїнкінази належать селективні інгібітори тирозинкінази, напр. іматиніб, ерлотиніб та т. зв інгібітори мультипроінкінази, напр. дазатініб, лабатиніб, нілотиніб, сунітиніб, сорафеніб, пазопаніб, які інгібують протеїнкінази на додаток до тирозинкіназ (3).

Механізм дії

Пазопаніб - це перорально введений потужний інгібітор тирозинкінази (ТКІ), який діє на декілька цільових місць, а саме рецептори судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR-1, -2, -3), як інгібітор рецепторів. PDGFR-? Та -?) Та фактор стовбурових клітин (SCF, c-Kit). У доклінічних оцінках культури клітин пазопаніб залежно від дози пригнічував індуковане лігандом автофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-β. В умовах in vivo пазопаніб пригнічував фосфорилювання VEGF-рецептора 2, спричиненого VEGF, у легенях миші, ангіогенез на різних моделях тварин та ріст ксенотрансплантатів декількох типів пухлин людини у мишей (4, 5, 6, 7, 8, 9) .

Структура IUPAC та хімічна назва

Фіг. Пазопаніб, 5 - [[4 - [(2,3-диметил-2Н-індазол-6-іл) метиламіно] -2-піримідиніл] аміно] -2-метилбензолсульфонамід (7, 10)

Терапевтичні показання

Пазопаніб призначається для лікування першочергової авансованої нирково-клітинної карциноми (РКС) та для пацієнтів із запущеним захворюванням після попереднього лікування цитокінами (4, 5).

Використання та відшкодування державного медичного страхування в Словацькій Республіці

Пазопаніб, код ATC: L01XE11 доступний у Словацькій Республіці на підставі європейської реєстрації від 14 червня 2010 р. У препаратах Votrient® tbl flm (таблетка, вкрита плівковою оболонкою) 30 х 200 мг, Votrient® tbl flm 90 х 200 мг, Votrient® tbl flm 30 x 400 мг та Votrient® tbl flm 60 x 400 мг. Власником дозволу на продаж є Glaxo Group Ltd., Великобританія. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить пазопаніб гідрохлорид.

У Словацькій Республіці Votrient® tbl flm 90 х 200 мг та Votrient® tbl flm 30 x 400 мг покриваються державним медичним страхуванням.

Згідно із Заходом Міністерства охорони здоров’я Словацької Республіки, що видає Перелік лікарських засобів та лікарських засобів, що повністю відшкодовуються або частково відшкодовуються на підставі державного медичного страхування, Votrient® tbl flm 90 х 200 мг (код ŠÚKL 20582) та Votrient ® tbl flm 30 x 400 мг (код ŠÚKL 20584), призначати лише відповідно до зазначеного показання та обмеження рецепта (11, 12).

Може бути призначено платне лікування
а) як 1-й рядок при лікуванні неоперабельної місцево-поширеної або метастатичної нирково-клітинної карциноми,
b) як 2-й рядок у лікуванні неоперабельної місцево-поширеної або метастатичної нирково-клітинної карциноми після невдалого лікування цитокінами.

Платне лікування можна вказати в Національному онкологічному інституті, Братислава, в Інституті онкології св. Альбжості с. р. о., Братислава, у Східнословацькому онкологічному інституті, а. з. Кошице та в онкологічному відділенні Університетської лікарні при поліклініці Ф. Д. Рузвельта, Банська Бистриця.

Платне лікування підлягає попередньому затвердженню оглядачем на підставі поданого протоколу про початок та контроль лікування згідно з моделлю №. 1 у частині J Зразки протоколів початку лікування та контролю.

Ліки можуть призначати лише спеціалісти, які надають медичну допомогу в спеціалізованій галузі клінічної онкології або в спеціалізованій галузі радіаційної онкології (ONK).

Votrient® tbl flm 90 x 200 мг, код ŠÚKL 20582, застосовується у способі відшкодування витрат за лікарський засіб I (лікарські засоби, що повністю відшкодовуються на основі державного медичного страхування). Максимальне відшкодування витратами медичної страхової компанії за одну упаковку Votrient® tbl flm 90 x 200 мг становить 2682,76 євро. Максимальна ціна від виробника або імпортера становить 2 291,93 євро (11).

Votrient® tbl flm 30 x 400 мг, код ŠÚKL 20584, є методом відшкодування витрат за ліки I (ліки, повністю відшкодовані на основі державного медичного страхування). Максимальне відшкодування витрат медичною страховою компанією за одну упаковку Votrient® tbl flm 30 x 400 мг становить 1788,50 євро. Максимальна ціна виробника або імпортера становить 1524,98 євро (11).

Клінічна ефективність та безпека

Безпеку та ефективність пазопанібу при РСС оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні. Пацієнтів (N = 435) з місцево поширеним та/або метастатичним РКС рандомізували для прийому пазопанібу 800 мг один раз на день або плацебо. Основною метою дослідження було оцінити та порівняти дві групи лікування з урахуванням виживання без прогресування (PFS), а основною вторинною кінцевою точкою була загальна виживаність (OS). Іншими завданнями була оцінка загальної частоти відповіді на лікування та тривалості відповіді на лікування.

З 435 пацієнтів у цьому дослідженні 233 пацієнти не мали попереднього лікування, а 202 отримували лікування другої лінії після отримання одного попереднього лікування на основі IL-2 або INF.?.

Стан ефективності (ECOG) був подібним у групі пазопанібу та групи плацебо (ECOG 0: 42% проти 41%, ECOG 1: 58% проти 59%). Більшість пацієнтів мали або сприятливі (39%), або проміжні (54%) прогностичні фактори згідно з критеріями Меморіального Слоуна Кеттерінга (MSKCC)/Мотцера. У всіх пацієнтів була гістологічно підтверджена ясноклітинна карцинома або переважно ясноклітинна карцинома. Приблизно у половини всіх пацієнтів були уражені 3 і більше органів, а у більшості пацієнтів до лікування були локалізовані захворювання легенів (74%) та/або лімфатичні вузли (54%).

В обох групах лікування відсоток пацієнтів без попереднього лікування та пацієнтів після попереднього лікування цитокінами був однаковим (53% та 47% у групі пазопанібу, 54% та 46% у групі плацебо). У підгрупі після попереднього лікування цитокінами більшість пацієнтів (75%) отримували інтерферон.

В обох групах лікування спостерігався подібний відсоток пацієнтів, які раніше мали нефректомію (89% у групі пазопанібу та 88% у групі плацебо) та/або променеву терапію (22% у групі пазопанібу і 15% у групі плацебо ).

Первинний аналіз первинної кінцевої точки ПФС базується на оцінці захворювання шляхом незалежного рентгенологічного аналізу у всій досліджуваній сукупності (пацієнти без попереднього лікування та пацієнти після попереднього лікування цитокінами).

Згідно з незалежним аналізом, середній час відповіді становив 11,9 тижнів, а середня тривалість відповіді 58,7 тижнів у пацієнтів, які відповіли на лікування. Не було виявлено статистичних відмінностей між групами лікування при оцінці загальної якості життя за допомогою опитувальників EORTC QLQ-C30 та EuroQoL EQ-5D (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).

Пацієнти, які отримували пазопаніб, жили довше без прогресування: медіана виживання без прогресування (PFS) у всій досліджуваній популяції (N = 435) була значно довшою у групі пазопаніб (9,2 місяця), ніж у групі плацебо (4 місяці), 2 місяці). Аналіз підгруп нелікованих пацієнтів (N = 233) показав, що ці пацієнти отримали більшу користь від лікування пазопанібом (PFS становив 11,1 місяця), ніж пацієнти, які отримували IL-2 або INF? (PFS становив 2,8 місяця). У підгрупи пацієнтів (N = 202), які отримували попереднє лікування цитокінами (IL-2 або INF?), Показник PFS становив 7,4 місяця у пацієнтів, які отримували пазопаніб, і 4,2 ​​місяці у пацієнтів, які отримували плацебо. Відповідь на лікування було досягнуто у 30% пацієнтів (3% у групі плацебо). У пацієнтів, які відповіли на лікування, середній час відповіді на лікування становив 11,9 тижнів, а середня тривалість відповіді становила 58,7 тижнів (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13), згідно з незалежним аналізом.

Середня загальна виживаність становила 21,1 місяця у групі пазопанібу порівняно з 18,7 місяця у групі плацебо, хоча клінічна значимість була неясною (6).

У дослідженні фази II 225 пацієнтів з локально рецидивуючим або метастатичним прозороклітинним нирково-клітинним раком 35% пацієнтів мали об'єктивну відповідь на лікування згідно з незалежним аналізом, а середня тривалість відповіді становила 68 тижнів (7). Медіана ПФС становила 11,9 місяців (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).

Поглинання

Після перорального прийому разової дози 800 мг пазопанібу пацієнтам із солідними пухлинами пікові концентрації у плазмі (Cmax) приблизно 19 ± 13 мкг/мл досягали в середньому через 3,5 години (діапазон 1,0 - 11,9 години).

Поширення

Зв'язування пазопанібу з білками плазми крові людини in vivo перевищувало 99% від концентрації в діапазоні 10-100 мкг/мл.

Обмін речовин

Метаболізм пазопанібу в основному опосередковується CYP3A4, з незначною участю CYP1A2 та CYP2C8.

Ліквідація
Пазопаніб виводиться повільно із середнім періодом напіввиведення 30,9 години після рекомендованої дози 800 мг. Виводиться в основному з калом, з нирковою екскрецією

  • Попередня.
  • Далі.