предметів

реферат

Головний

Неприйнятна дитяча діарея спочатку була описана Avery et al. У 1968 р. Як синдром характеризується хронічною незрозумілою діареєю у дітей до 3 місяців. 1 У сучасній практиці термін "непереборна діарея" поширився за віком немовлят і представляє кілька хронічних дитячих розладів. Аутоімунна ентеропатія є найпоширенішим діагнозом у дітей з важкою діареєю та поширеністю до 29% в епідеміологічних дослідженнях. 2, 3 Крім того, це стан, що загрожує життю, переважно вражає чоловіків і характеризує імунно-опосередковане пошкодження слизової оболонки кишечника, що призводить до сильної мальабсорбції та діареї. 4 Пацієнти зазвичай потребують як дієтичної, так і імуносупресивної терапії. Гістопатологія дитячої аутоімунної ентеропатії включає переважно тонкий кишечник, який демонструє часткове до повного оніміння ворсин, лімфоплазматичне розширення власної пластинки та помітний апоптоз крипти. Діти часто відчувають інші розлади, пов’язані з аутоімунітетом. Однак характерною рисою аутоімунної ентеропатії є недостатній імунодефіцит та наявність циркулюючих аутоантитіл проти кишкових ентероцитів. 5, 6

Хоча дослідження покращили наше розуміння клінічних та патологічних висновків цього суб’єкта, останні повідомлення зосереджували увагу на аутоімунній ентеропатії, що спостерігається у дорослих. Akram et al 7 опублікували найбільшу серію дорослих пацієнтів з аутоімунною ентеропатією, що складалася з 15 випадків. Автори виявили більш широкий діапазон клінічних ознак та патологічних змін, ніж раніше відомий та традиційно описаний для аутоімунної ентеропатії у дітей. Наприклад, у деяких випадках біопсія тонкої кишки не мала класичних ознак аутоімунної ентеропатії і натомість виявляла зміни, подібні до целіакії. Крім того, у трьох їх пацієнтів були пов’язані імунодефіцити, класично розглянуті поза визначенням аутоімунної ентеропатії. Щоб розширити наші знання та краще визначити цю клініко-патологічну сутність у дітей, ми зібрали 14 випадків дитячої аутоімунної ентеропатії та детально описали їх клінічну картину, сімейний анамнез, серологічні дані, гістопатологію шлунково-кишкового тракту та лікування, включаючи гістопатологічний моніторинг.,

Матеріали і методи

Стіл в натуральну величину

Всього було зафіксовано 178 зразків шлунково-кишкового тракту від 14 пацієнтів. Всі зразки були біопсіями слизової з 38, отриманими з стравоходу, 48 із шлунку, 52 з тонкої кишки та 40 з товстої кишки. Для цілей цього дослідження, оскільки біопсія тонкої кишки виявилася схожою від місця до місця (наприклад, дванадцятипалої кишки проти термінальної клубової кишки), кожен набір біопсій тонкої кишки вважався єдиним зразком. Біопсії колоній розглядали аналогічно.

Огляд Зрізи із вкладеним парафіном, гематоксиліном та еозином проводили з особливою увагою до запального інфільтрату та композиції, інтраепітеліального лімфоцитозу, затуплення ворсин, помітного апоптозу, структури спинного мозку та крипти, криптиту та абсцесів крипт. Оніміння віллесу оцінювали на основі співвідношення довжини ворсуни до висоти крипти. Нормальне співвідношення визначалось між 3: 1 і 5: 1. Легке, середнє та важке оніміння ворсинок визначалося співвідношенням ворсинок до крипти між 2: 1 та 3: 1, 1: 1 та 2: 1 та 8, Також було досліджено імуногістохімічні барвники для хелікобактеру та цитомегаловірусу.

результат

Клінічні та серологічні дані

Основні клінічні особливості кожного випадку дитячої аутоімунної ентеропатії узагальнені в таблиці 1. Пацієнти у віці мали вік від народження до 15,9 років (медіана 5, 5 місяців; середнє значення 4, 1 рік) і включали шість чоловіків та вісім жінки. Усі діти страждали на хронічну водянисту діарею та недоїдання. Тривалість симптомів до клінічного прояву становила від 1 тижня до 3 місяців (медіана 1 місяць; середнє значення 1, 1 місяць). У десяти з чотирнадцяти (71%) пацієнтів діагностовано невдачу і їм потрібна парентеральна харчова підтримка. Часовий інтервал від подання до діагнозу становив від 1 місяця до 1,2 року (медіана 4, 2 місяці; середнє значення 6, 3 місяці). До встановлення остаточного діагнозу клінічна різниця включала алергію на молоко, інфекційну етіологію та целіакію. У чотирьох випадках запальне захворювання кишечника також було частиною диференціальної діагностики. Затримки діагностики часто були зумовлені спочатку негативними анти-ентероцитарними серологіями (випадки 1, 2, 4 і 13), враховуючи, що симптоми можуть бути обумовлені вродженими аномаліями (випадки 3 і 10) та/або відсутністю класичних гістопатологічних особливостей аутоімунного система. ентеропатія (випадок 12).

Серологічні дослідження антитіл проти ентероцитів проводили у всіх пацієнтів із 10 із 14 спочатку позитивних. З інших чотирьох негативних випадків повторне тестування проводили у двох пацієнтів (випадки 4 та 12). Через 4, 8 місяців після первинного тестування з продовженням симптомів анти-ентероцитна серологія була позитивною. На відміну від цього, незважаючи на неодноразові симптоматичні спалахи через 1 рік після виступу, випадок 12 був негативним. Загалом анти-ентероцитарні антитіла були виявлені у 11 з 14 (79%) дітей. У той час як у більшості пацієнтів був один антиентероцитарний імуноглобулін (5 IgM, 3 IgA та 2 IgG), у одного пацієнта з ентеропатичним X-зчепленим синдромом поліендокринопатії було виявлено всі три. Повторне тестування цього пацієнта через 6 місяців після лікування виявило лише слабкі антитіла проти ентероцитів IgM. Подальший аналіз ідентифікації антитіл проти келихоподібних клітин не проводився.

Гістологічні знахідки

стравохід

Біопсія стравоходу була взята у 13 (93%) пацієнтів. У більшості випадків (9 із 13, 69%) сквамозна слизова виявляла помірно реактивні зміни епітелію, включаючи вогнищеву балонну цитоплазму та підвищений інфільтрат лімфоцитів. Промоції апоптозу не спостерігалося.

шлунку

У всіх випадках проводилася біопсія шлунка. Десять з чотирнадцяти (71%) зразків показали хронічний гастрит легкого та середнього ступеня із збільшеним розміром власних пластинок лімфоцитів та, в одному випадку, плазматичні клітини, що утворюють поверхневу смужку на слизовій оболонці шийки матки (рис. 1а). У випадку 14 інфільтрат мононуклеарних клітин також поширився на глибоку слизову і супроводжувався частковою втратою парієтальних клітин, поверхневою метаплазією кишечника та гіперплазією клітин ентерохромафінового типу, сумісною з аутоімунним атрофічним гастритом (рис. 1в). Слід зазначити, що відповідно до анамнезу пацієнтів із загальним змінним імунодефіцитом, плазматичні клітини значно відсутні. У глибокій слизовій залози у чотирьох (29%) пацієнтів було виявлено безліч апоптотичних тіл (рис. 1г). У трьох (21%) пацієнтів спостерігався характер лімфоцитарного гастриту (рис. 1b). У зразках у трьох (21%) пацієнтів були виявлені нерегулярні інтраепітеліальні нейтрофіли. Однак у всіх 14 випадках не було виявлено інфекційних організмів (наприклад, H. pylori та цитомегаловірус).

асоціюється

Біопсія слизової оболонки шлунка у дітей з аутоімунною ентеропатією часто виявляла ознаки ( a ) хронічного гастриту з посиленим запаленням лімфоплазмоцитів власної пластинки, що утворює поверхневу смугу в області слизової оболонки шиї. ( b ) У деяких випадках на поверхні виявлено помітний внутрішньоепітеліальний лімфоцитоз, фовеолярний епітелій, що відповідає гастриту лімфоцитів. ( c ) Поточні аутоімунні розлади були поширеною знахідкою у пацієнтів з аутоімунною ентеропатією. Біопсії шлунка, взяті з очного дна випадку 14, продемонстрували властивості аутоімунного атрофічного гастриту з частковою втратою парієтальних клітин та поверхневою метаплазією кишечника. ( d ) У підгрупі пацієнтів було виявлено кілька апоптотичних тіл (стрілок) у глибокій слизовій залози.

Повнорозмірне зображення

Тонкий кишечник

Хоча вони мають клінічні ознаки аутоімунної ентеропатії ( a a b, низьке та велике збільшення), початкові біопсії тонкої кишки з випадку 13 показали недоторкану ворсинчасту архітектуру, відсутність помітного апоптозу крипти та лише легке хронічне запалення власної пластинки. ( c, d ) Пацієнт продовжував демонструвати діарею та втрату ваги, але повторні біопсії показали класичні результати аутоімунної ентеропатії з помірним онімінням ворсин, розширенням власної пластинки лімфоплазматичним запаленням, помітним апоптозом крипти та помітною втратою келихоподібних клітин. ( e, f ) Після імунодепресивної терапії та зникнення діареї пацієнта ворсинки залишались злегка притупленими з посиленням хронічного запалення та апоптозу рідкісних крипт (не показано). Однак келихоподібні клітини залишались відсутніми.

Повнорозмірне зображення

( a, b, низьке та велике збільшення) У деяких випадках дитячої аутоімунної ентеропатії біопсія тонкої кишки показала криптит та абсцеси крипт, які можуть затемнити помітну знахідку аутоімунної ентеропатії, апоптозу крипти (стрілки). У цьому випадку (випадок 11) також спостерігається відсутність клітин Панета. ( c, d ) Як описано у дорослих пацієнтів, біопсія тонкої кишки може продемонструвати поєднання як аутоімунних ентеропатій, так і спру-подібних гістологічних результатів, що характеризується сильним онімінням ворсинок, вираженим внутрішньоепітеліальним лімфоцитозом, дифузним одноядерним запальним інфільтратом та вираженим криптопоптозом. У цьому зразку відсутні келихоподібні клітини (випадок 8).

Повнорозмірне зображення

Як описано у дорослих пацієнтів, 7 біопсій тонкої кишки з решти трьох (21%) випадків показали поєднання аутоімунної ентеропатії та спру-подібних гістологічних результатів. Ці зразки характеризувались сильним онімінням ворсинок, вираженим інтраепітеліальним лімфоцитозом> 40 лімфоцитів на 100 епітеліальних клітин, дифузним мононуклеарним інфільтратом, що включає власне пластинку та глибокі крипти, та помітним апоптозом крипт (рис. 3в та г). Також було присутні гостре гостре запалення у власній пластинці та криптит. У двох із трьох пацієнтів целіакія хворіла одночасно (випадки 8 та 12). Крім того, один пацієнт показав лімфоцитарний гастрит у відповідних біопсіях шлунка (випадок 12). У всіх трьох випадках пацієнти позитивно оцінювали антиентероцитарні антитіла і демонстрували відсутність клітин Панета (випадок 14), келихоподібних клітин (випадок 8) або обох (випадок 12). Як і при біопсії шлунка пацієнта, у 14 бракувало плазматичних клітин. Ні класична аутоімунна ентеропатія, ні спру-подібна морфологія не показали втрати клітин ентерохромафіну.

товста кишка

Відповідні біопсії товстої кишки у пацієнтів з аутоімунною ентеропатією характеризувались підвищеним апоптозом крипт (стрілки), а у випадку 13 ( a, b ) була найбільш ранньою гістологічною знахідкою. ( c ) Крім того, для апоптозу крипт випадок 8 мав характер лімфоцитарного коліту зі збільшенням поверхневих інтраепітеліальних лімфоцитів. ( d ) У деяких зразках, де апоптоз крипти був чітко позначений, крипти товстої кишки були розширені та заповнені контрольованим муцином. Ці випадки були пов'язані з відсутністю келихоподібних клітин.

Повнорозмірне зображення

Слідуйте

Подальші клінічні дані були доступні для всіх 14 пацієнтів і становили від 6 місяців до 16,2 року (медіана 5,75 року; середнє значення 6,9 року). Після діагностики аутоімунної ентеропатії 13 (93%) пацієнтів отримували імунодепресанти, які спочатку включали стероїди, а потім підтримку імуномодуляторів. Всі 13 пацієнтів продемонстрували часткове або повне зняття діареї. На додаток до імунодепресантів, випадки 11 та 14 отримували внутрішньовенні імуноглобуліни для лікування загального варіабельного імунодефіциту. Загалом три пацієнти померли від стійкої діареї та сепсису через 6 місяців (випадок 6), 3, 7 років (випадок 4) та 5, 3 роки (випадок 3) з моменту встановлення діагнозу; однак випадок 6 помер до початку лікування. Випадки 3 та 4 мали лише часткову відповідь на лікування. Крім того, у випадку 3 були інші супутні захворювання, включаючи трансплантацію тонкої кишки. Побічні ефекти імунодепресивної терапії включали хронічне ураження нирок у двох пацієнтів та легеневий лімфоматоїдний гранулематоз у одного пацієнта.

Дванадцять з чотирнадцяти (86%) пацієнтів мали біопсію верхнього та нижнього відділів шлунково-кишкового тракту. Від кожного з цих пацієнтів були отримані множинні зразки, які варіювали від 3 місяців до 15,1 року (медіана 4, 3 роки; середнє значення 5, 3 роки) від встановлення діагнозу. Сім з дванадцяти (58%) шлункових біопсій продовжувались від хронічного гастриту легкого та середнього ступеня тяжкості; однак не виявлено апоптозу епітелію та інтраепітеліальних нейтрофілів. Подібним чином, усі 12 біопсій тонкої кишки демонстрували тривале мононуклеарне запальне розширення власної пластинки, але апоптоз крипти був значно знижений у 10 з 12 (83%) випадків. Двоє пацієнтів (випадки 10 та 13) продовжували демонструвати апоптоз плямистих склепів та келихоподібних клітин відсутні. Клітини Панета також відсутні у випадку 10. Відповідні біопсії товстої кишки обох пацієнтів показали схожі результати. З решти 10 пацієнтів не спостерігалось збільшення апоптозу у зразках товстої кишки з рецидивом келихів і клітин Панета.

обговорення

Термін аутоімунна ентеропатія був введений Унсуортом та Уокером-Смітом 4 для опису підгрупи немовлят з (1) важкою та тривалою діареєю, (2) відсутністю реакції на дієтичні обмеження, (3) наявністю циркулюючих кишкових аутоантитіл та/або супутні аутоімунні захворювання, та (4)) відсутність важкого імунодефіциту. На сьогоднішній день зареєстровано менше 50 випадків дитячої аутоімунної ентеропатії, але вони в основному обмежуються повідомленнями про випадки захворювання та низкою невеликих випадків. 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Наскільки нам відомо, це дослідження представляє найбільшу клініко-патологічну серію дитячих аутоімунних ентеропатій. Аналіз цих пацієнтів та тих, про кого раніше повідомлялося, свідчить про те, що дитяча аутоімунна ентеропатія являє собою гетерогенну групу розладів з протичними клінічними та патологічними результатами, а не окрему сутність.

Подібно до клінічних висновків, патологічні особливості дитячої аутоімунної ентеропатії можуть відрізнятися і, як видно з цього дослідження, охоплюють кілька ділянок шлунково-кишкового тракту. Найвизначніші результати дитячої аутоімунної ентеропатії найбільш виражені в тонкому кишечнику і характеризуються легкою та важкою тупою ворсинкою, гіперплазією крипт, запальним розширенням монопластичних клітин власної пластинки та апоптозом крипти. Аналогічно випадкам, про які повідомляється у дорослих, у підгрупи пацієнтів може спостерігатися виражений інтраепітеліальний лімфоцитоз, що нагадує целіакію. Крім того, можна спостерігати гострий криптит та абсцеси крипти, які можуть маскувати наявність апоптозу та представляти потенційний діагностичний спад. Відсутність клітин чашки, панелі та/або ентерохромаффінових клітин допомагає діагностувати. Супутні гастрити та коліти часто трапляються у більшості випадків. Апоптоз епітелію можна виявити як у шлунку, так і в товстій кишці, що може бути одним із перших знахідок аутоімунної ентеропатії, і його не слід залишати без уваги.

Імунодепресивна терапія є основою для лікування пацієнтів з дитячою аутоімунною ентеропатією. Однак тут не обійшлося без ускладнень, оскільки пацієнти мають високий ризик розвитку нефротоксичності та схильні до інфекційних ускладнень. Насправді 39% пацієнтів у нашій досліджуваній групі повідомляли про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням. На жаль, жодна схема лікування не виявилася успішною у всіх випадках і виникають рецидиви. Крім того, диференціація діареї, схоже, не корелює з гістологічними даними, оскільки два пацієнти продовжували демонструвати непослідовний апоптоз та відсутність келихів та/або клітин Панета при подальших біопсіях.

Коротко кажучи, аутоімунна ентеропатія як у дітей, так і у дорослих є гетерогенним захворюванням, що характеризується важкою та нерозв'язною діареєю, імунно-опосередкованим ураженням шлунково-кишкового тракту та супутніми станами, пов’язаними з аутоімунітетом. Хоча в більшості випадків виявлені циркулюючі анти-ентероцитарні антитіла, їх наявність не є ні діагностичною, ні специфічною для аутоімунної ентеропатії. Крім того, аутоімунна ентеропатія часто виникає в умовах порушення імунодефіциту. Гістологічні дані аутоімунної ентеропатії можуть сильно варіюватися і можуть імітувати подібні імунологічні розлади. Отже, визнання клінічних та патологічних особливостей цієї сутності є критично важливим для визначення діагнозу та раннього початку відповідної терапії.