ОПИС
Пембролізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло, яке блокує взаємодію між PD-1 (запрограмований клітинний білок смерті 1, також відомий як CD-279 або кластер диференціації 279) та його лігандами, PD-L1 і PD-L2. PD-1 належить до надсімейства імуноглобулінів, і його блокування активує імунну систему, яка в подальшому може атакувати деякі типи пухлин. Пембролізумаб - це імуноглобулін IgG4 каппа з приблизною молекулярною масою 149 кДа .
Механізм дії: Зв'язування лігандів PD-L1 і PD-L2 з рецептором PD-1, виявленим на Т-клітинах, пригнічує проліферацію Т-клітин і вироблення цитокінів. Порушення регуляції цих лігандів відбувається в деяких пухлинах, і передача сигналів по цьому шляху може сприяти пригніченню активного імунного нагляду за клітинами Т за пухлинами. Пембролізумаб - моноклональне антитіло, яке зв’язується з рецептором PD-1 і блокує його взаємодію з PD-L1 та PD-L2. Вивільнення опосередкованого PD-1 інгібування індукує імунну відповідь, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У сингенних моделях пухлин мишей блокування активності PD-1 призводило до зменшення росту пухлини.
Фармакокінетика: Фармакокінетика пембролізумабу вивчалася у 1645 пацієнтів, які отримували дози від 1 до 10 мг/кг кожні 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг кожні 3 тижні. Середній плазмовий кліренс, об'єм розподілу в рівновазі та кінцевий період напіввиведення становив 209 мл/добу, 7,75 л та 28 днів (41%), відповідно.
Рівноважна концентрація пембролізумабу була досягнута через 18 тижнів повторного введення при кожному 3-тижневому режимі, а системне накопичення було приблизно в 2 рази. Пікова концентрація пембролізумабу (Cmax), мінімальна концентрація (Cmin) та площа під плазмовою концентрацією у порівнянні з часом у стаціонарному стані (AUCss) збільшуються пропорційно дозі в діапазоні доз 2-10 мг/кг. Кожні 3 тижні.
Наступні фактори мають клінічно важливий вплив на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, ниркова недостатність, легка печінкова недостатність та пухлинне навантаження. Ефекту раси неможливо було оцінити через брак даних, наявних у пацієнтів не білого кольору.
Токсичність: На моделях на тваринах інгібування передачі сигналів PD-1 призводило до збільшення тяжкості деяких інфекцій та посилення запальних реакцій. У нокаутованих мишей, інфікованих M. tuberculosis, вплив пембролізумабу помітно знижував виживаність порівняно з контролем дикого типу, що корелювало зі збільшенням проліферації бактерій та запальними реакціями у цих тварин. Ці нокаутовані миші PD-1 також продемонстрували зниження виживання після зараження лімфоцитарним вірусом хоріоменінгіту (LCMV).
Введення пембролізумабу шимпанзе з хронічною інфекцією гепатиту В призвело до значного підвищення рівня АЛТ, АСТ та ГГТ у сироватці крові у двох з чотирьох тварин, збільшення, яке зберігалося принаймні 1 місяць після припинення прийому пембролізумабом.
Дослідження репродукції тварин з пембролізумабом не проводились для оцінки його впливу на репродукцію та розвиток плода. Центральною функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтримки імунної толерантності матері до плода. Показано, що блокування передачі сигналів PD-L1 на моделях вагітності у мишей порушує толерантність до плода та призводить до збільшення втрат плода.
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ
Меланома:
Пембролізумаб призначений для лікування пацієнтів з резектабельною або метастатичною меланомою.
- Дорослі: рекомендується доза 2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності.
Пембролізумаб призначений для лікування пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ), пухлини яких експресують PD-L1. Пацієнти з геномними абераціями EGFR пухлини або ALK повинні прогресувати прогресування захворювання після схваленого FDA лікування цих аберацій перед тим, як отримувати пембролізумаб.
- Дорослий: рекомендується доза 2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності.
Припиніть примбролізумаб, якщо має місце будь-яке з наступних станів:
- Пневмоніт 2 ступеня
- коліт 2 або 3 ступеня
- Ендокринопатії 3 або 4 ступеня
- нефрит 2 ступеня
- збільшення аспартатамінотрансферази (AST) або аланінамінотрансферази (ALT), що перевищує 3 і до 5 разів перевищує верхню межу норми (ULN) або загальний білірубін більше 1,5 і до 3 разів ULN
- будь-яка інша побічна реакція, пов’язана з лікуванням 3 ступеня
Відновіть пембролізумаб у пацієнтів, побічні реакції яких відновлюються до 0-1 ступеня.
Постійно припиніть прийом препарату пембролізумаб у будь-якому з наступних станів:
- Будь-яка небезпечна для життя побічна реакція (за винятком ендокринопатій, контрольованих гормонозамінною терапією)
- Пневмоніт 3 або 4 ступеня або рецидивуючий пневмоніт 2 ступеня
- нефрит 3 або 4 ступеня
- AST або ALT перевищують 5 разів верхньомережної норми або загальний білірубін більше 3 разів верхньомережної норми
- Для пацієнтів з метастатичним захворюванням печінки, які починають лікування АСТ або АЛТ 2 ступеня, якщо ці ферменти збільшені більш ніж на 50% від вихідного рівня і тривають щонайменше 1 тиждень
- Реакції, пов'язані з 3 або 4 ступенем.
- Неможливість зменшити дози кортикостероїдів 10 мг або менше преднізолону або еквівалента на день протягом 12 тижнів
- стійкі побічні реакції 2 або 3 ступеня (за винятком ендокринопатій, контрольованих замісною гормональною терапією), які не відновлюються до 0-1 ступеня протягом 12 тижнів після останньої дози)
- Будь-яка повторна побічна реакція, пов’язана з лікуванням 3 ступеня.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Імунний пневмоніт, включаючи летальні випадки, спостерігався у пацієнтів, які отримували пембролі-зумаб. Рекомендується моніторинг пацієнтів на наявність ознак та симптомів пневмоніту. Оцініть пацієнтів із підозрою на пневмоніт за допомогою рентгенологічної візуалізації та вводьте кортикостероїди (початкова доза від 1 до 2 мг/кг/день преднізолону або еквівалента з подальшим зниженням) у випадках пневмоніту 2 або більше ступеня Утримати ліки у випадках помірного пневмоніту (2 ступінь) і назавжди призупинити у випадках важкого пневмоніту (ступінь 3), загрози життю (ступінь 4) або рецидивуючого помірного пневмоніту (ступінь 2).
У хворих на меланому, які отримували пембролізумаб, у 2,0% спостерігався пневмоніт 1–3 ступеня. Прийом препаратів повинен був бути припинений у 0,6% пацієнтів. Хронічне введення кортикостероїдів дозволило вирішити цю патологію в 66% випадків.
У хворих на рак легенів пневмоніт спостерігався у 3,5% випадків (пневмоніт від 2 до 5 ступеня. Пневмоніт частіше зустрічався у пацієнтів з астмою та/або ХОЗЛ в анамнезі та пацієнтів із попередньою променевою огрудкою. Лікування потрібно було перервати у 2,2% пацієнтів. Пневмоніт повністю зник після останньої дози у більшості пацієнтів, хоча один пацієнт із безперервним пневмонітом помер протягом 30 днів.
У багатьох пацієнтів, які отримували пембролізумаб, спостерігалася діарея імунного типу. Якщо він досягає ступеня 2 або вище, вводьте кортикостероїди (початкова доза від 1 до 2 мг/кг/день преднізолону або еквівалента з наступним зменшенням). Утримуйте пембролізумаб при помірному (ступінь 2) або тяжкому (ступінь 3) коліті та назавжди припиніть при коліті 4 ступеня.
Коліт спостерігався у 2% хворих на меланому, які отримували пембролізумаб, при цьому ступінь 2 становив 0,5%, ступінь 3 - 1,1% та ступінь 4 - 0,1%. Лікування довелося перервати через коліт у 0,9% пацієнтів. У більшості випадків прийом кортикостероїдів вирішував коліт (87%). У хворих на рак легенів коліт спостерігався у 0,7%. Лише 0,2% повинні були припинити лікування, тоді як в інших випадках коліт вирішувався введенням кортикостероїдів.
Лікування пембролізумабом може спричинити імунний гепатит. Моніторинг пацієнтів на предмет зміни функції печінки. Призначати кортикостероїди (преднізон або еквівалентна початкова доза від 0,5 до 1 мг/кг/добу [для гепатиту 2 ступеня] та від 1 до 2 мг/кг/добу [для гепатиту 3 або вище] з наступним зниженням) та, виходячи з тяжкість підвищення рівня печінкових ферментів, припинення або припинення прийому пембролізумабу.
У хворих на меланому імунний гепатит розвивався в 1% випадків. Лише 0,4% лікування довелося припинити. Решта випадків були вирішені введенням системних кортикостероїдів.
Пембролізумаб може викликати імуноопосередковані ендокринопатії (гіпофізит). Гіпофізит (включаючи гіпопітуїтаризм та недостатність надниркових залоз) спостерігався у 0,8% хворих на меланому та 0,2% хворих на рак легенів.
Порушення роботи щитовидної залози можуть виникати в будь-який час лікування. Моніторинг пацієнтів на предмет зміни функцій щитовидної залози (на початку лікування та періодично під час лікування. Вводьте замісні гормони при гіпотиреозі та керуйте гіпертиреозом за допомогою тіонамідів та бета-блокаторів. Зупиніть або припиніть прийом пембролізумабу у випадках 3 ступеня або потенційно небезпечних для життя гіпертиреоз (ступінь 4). Гіпертиреоз спостерігався у 3,3% хворих на меланому та 1,8% хворих на рак легенів. Гіпотиреоз проявлявся у 8% хворих на меланому та 6,9% хворих на рак легенів. Ні в якому разі не було необхідності припиняти лікування пембролізумабом.
Цукровий діабет, включаючи діабетичний кетоацидоз, спостерігався у 0,1% пацієнтів. Інсулін слід вводити при цукровому діабеті 1 типу та гіпоглікемічним препаратам пацієнтам із важкою гіперглікемією.
Ще однією побічною реакцією, яка може виникнути у пацієнтів, які отримують пембролізумаб, є імунний нефрит. У хворих на меланому імунний нефрит спостерігався у 0,4% з 1567 пролікованих пацієнтів, хоча це призвело до відміни препарату лише у 0,1%. Введення системних кортикостероїдів у більшості випадків розв’язувало нефрит. Слід спостерігати за пацієнтами щодо можливих змін функції нирок.
Інші рецепти імунного типу також траплялися менш ніж у 1% пацієнтів, включаючи артрит, ексфоліативний дерматит, бульозний пемфігоїд, увеїт, міозит, синдром Гійєна-Барре, міастенію, васкуліт, панкреатит, гемолітичну анемію та часткові напади у пацієнта із запальним процесом. вогнища в паренхімі мозку. Для підозр на імунологічно опосередковану побічну реакцію забезпечте адекватну оцінку, щоб підтвердити її етіологію або виключити інші причини. Залежно від тяжкості побічної реакції, утримати пембролізумаб і вводити кортикостероїди. Після поліпшення до рівня 1 або менше розпочніть кортикостероїдний звуження та продовжуйте звужувати принаймні 1 місяць. У тих пацієнтів, реакції імунного типу яких неможливо контролювати за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянуто можливість застосування системних імунодепресантів.
Про серйозні та небезпечні для життя реакції, пов’язані з інфузією, було зареєстровано у 3 (0,1%) з 2117 пацієнтів, які отримували пембролізумаб у клінічних випробуваннях. Пацієнти повинні стежити за ознаками та симптомами реакцій, пов’язаних з інфузією, включаючи суворість, озноб, хрипи, свербіж, почервоніння, висип, гіпотонію, гіпоксемію та лихоманку. У разі важкої реакції, пов’язаної з інфузією (ступінь 3 або 4), інфузію слід перервати, а прийом препарату назавжди припинити.
Невідомо, чи виділяється пембролізумаб у грудне молоко. Жодних досліджень для оцінки впливу пембролізумабу на виробництво молока або його присутність у жіночому молоці не проводилось. Оскільки багато препаратів виводиться з грудним молоком, жінкам слід рекомендувати припинити годування груддю під час лікування пембролізумабом та протягом 4 місяців після останньої дози.
ВЗАЄМОДІЇ
Спеціальних досліджень для визначення взаємодії пембролізумабу з іншими препаратами не проводилось.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Як зазначено у розділі "Попередження", побічні реакції, викликані пембролізумабом, були охарактеризовані на основі даних, отриманих від 411 пацієнтів з метастатичною меланомою та 550 пацієнтів з метастатичним раком легенів, які отримували препарат у дозі 2 мг/кг кожні три тижні ( n = 61) або 10 мг/кг кожні два тижні (n = 489)
Середня тривалість впливу пембролізумабу становила від 2,8 до 6,2 у клінічних випробуваннях для пацієнтів з раком легенів та метастатичною меланомою відповідно. Однак деякі пацієнти отримували лікування більше 24,6 місяців.
Серед 411 пацієнтів з метастатичною меланомою, які брали участь у дослідженні 1, середня тривалість впливу пембролізумабу становила 6,2 місяця (від 1 дня до 24,6 місяців) із середнім значенням 10 доз (діапазон від 1 до 51). Характеристиками популяції цього дослідження були: середній вік 61 рік (від 18 до 94), із 39% старше 65 років, 60% чоловіків, 97% білих, 73% з хворобою M1c, 8% з метастазами в мозок, 35 % з підвищеним рівнем ЛДГ, 54% з попереднім впливом іпілімумабу та 47% з двома або більше попередніми системними методами лікування запущеного або метастатичного захворювання.
Пембролізумаб припинено через побічні реакції у 9% з 411 пацієнтів. Повідомлені побічні реакції, що призвели до припинення прийому препарату, були: пневмонія, ниркова недостатність та біль. Серйозні побічні реакції спостерігались у 36% найчастіших пацієнтів, про них повідомлялося у 2% і більше пацієнтів, ниркова недостатність, задишка, пневмонія та целюліт.
У таблиці 1 представлені побічні реакції, виявлені в аналізах 89 пацієнтів з нерезектабельною метастатичною меланомою, які отримували 2 мг/кг пембролізумабу кожні три тижні. У пацієнтів було задокументовано прогресування захворювання після лікування іпілімумабом, а у випадку позитивної мутації BRAF V600 - інгібітором BRAF. У цій групі були виключені пацієнти з важкою токсичністю імунного типу, пов’язаною з іпілімумабом, яка визначається як будь-яка токсичність 4 ступеня, що потребує лікування кортикостероїдами, або токсичність 3 ступеня, що потребує лікування> 10 мг/день преднізолону або еквівалента протягом більше 12 тижнів. Також були виключені пацієнти із захворюванням, яке потребує системних кортикостероїдів або інших імунодепресивних препаратів, пневмоніту в анамнезі або інтерстиціального захворювання легенів; або будь-яка активна інфекція, включаючи ВІЛ або гепатит В або С.
У цих 89 пацієнтів середній вік становив 59 років (від 18 до 88), 33% старше 65 років і більше, 53% чоловіків, 98% білих, 44% з підвищенням рівня ЛДГ, 84% із стадією хвороби M1c 8% мали метастази в мозок, а 70% отримували дві або більше попередніх методів лікування запущеного або метастатичного захворювання. Середня тривалість впливу пембролізумабу становила 6,2 місяця (діапазон від 1 дня до 15,3 місяця) із середнім значенням дев’яти доз (діапазон від 1 до 23). 51% цих пацієнтів були піддані дії пембролізумабу більше 6 місяців, а 21% - більше 1 року.
Пембролізумаб припинено через побічні реакції у 6% із 89 пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями (про які повідомлялося щонайменше у 20% пацієнтів) були втома, кашель, нудота, свербіж, висип, зниження апетиту, запор, артралгія та діарея.