НПЗЗ - це найбільш часто призначаються препарати для лікування болю та запалення у всьому світі. Поле їх вказівки не зменшується, а розширюється, і багато рецептур зараз доступні. Лікарі, які призначають НПЗЗ, повинні знати, як контролювати небажані шлунково-кишкові ефекти, щоб захистити своїх пацієнтів.

наших

Окрім ревматологічних захворювань, НПЗЗ також використовуються у багатьох гінекологічних, ортопедичних, отоларингологічних, травматичних, онкологічних та післяопераційних анальгетиках, а останнім часом поле показань розширилося. Роль низьких доз ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань є звичною практикою протягом багатьох років, але використання НПЗЗ при хіміопрофілактиці деяких видів раку, гередодегенеративних захворювань нервової системи або деменцій також стає все більш поширеним. Хоча використання НПЗЗ широко поширене у будь-якому віці, воно особливо поширене у пацієнтів літнього віку. Згідно з деякими опитуваннями, 70% населення старше 65 років щотижня приймає ту чи іншу форму НПЗЗ. Відповідно, побічні ефекти верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ГІ) також вражають літніх людей, часто мультиморбідних пацієнтів, і тяжкістю від легкої диспепсії до ускладнень, що загрожують життю (кровотеча, перфорація).

Фактори, що схильні до гастропатії НПЗЗ

Гастропатія НПЗЗ - це ураження слизової оболонки шлунка, яке розвивається при тривалому або коротшому застосуванні НПЗЗ, при петехіях, крововиливах із слизової оболонки, поверхневих ерозіях, навіть множинних виразках, зменшенні кровотоку, перфорації та ускладненнях.

Більшість пацієнтів, які приймають хронічні НПЗЗ, є літніми людьми, мають ряд супутніх захворювань та приймають інші ліки, що підвищують ризик. Шлунково-кишковий ризик НПЗЗ підвищується у віці старше 65 років, виразкова хвороба в анамнезі з ускладненнями або без них, використання множинних НПЗЗ, одночасне застосування високих доз НПЗЗ, одночасне застосування АСК, стероїдів, антикоагулянтів або антидепресантів СІЗЗС тощо. тяжкість основного захворювання (ревматоїдний артрит), позитивність на хелікобактер пілорі, алкоголізм та куріння. Пацієнт із ускладненою виразковою хворобою в анамнезі (перфорація, кровотеча, стеноз) вважається групою високого ризику, а пацієнт з принаймні одним фактором, що схильний до захворювання, вважається групою високого ризику (4).

Патогенез гастропатії НПЗЗ

Побічні ефекти верхнього шлунково-кишкового тракту від використання НПЗЗ в основному засновані на місцевих хімічних ефектах препарату та загальних ефектах після його абсорбції, які також відрізняються за механізмом дії, клінічними характеристиками та наслідками (табл. 1). Більше значення мають загальні ефекти, засновані на інгібуванні ферменту ЦОГ, в основі яких лежать простагландини та ліпоксин А4 знижував і підвищував рівень лейкотрієнів у сироватці крові (LT). Ліпоксин А4 також є продуктом ферменту ЦОГ, що має сильну протизапальну та гастропротекторну дію. LT є прозапальними метаболітами метаболізму арахідонової кислоти, що виробляються ферментом ліпоксигеназою (LOX), які не нехтують своєю роллю у запальних артропатіях, але також пошкоджують слизову шлунка. Виснаження простагландинів викликає звуження судин, ішемію, збільшує перистальтику шлунка, активацію та адгезію нейтрофільних гранулоцитів і швидкість утворення реактивних вільних радикалів, а також збільшує кількість інтерстиціальних клітин на клітинах епітелію та зменшує секрецію слизу, що призводить до секреції слизу).

НПЗЗ гастропатія та клінічні симптоми

Зв'язок між клінічними симптомами та морфологічними відхиленнями досить вільна. 30–50% тих, хто приймає НПЗЗ, мають ендоскопічні відхилення, найчастіше петехії в антральному відділі, рідше субепітеліальні кровотечі, ерозії та ще рідше виразки. Більшість із них мають незначне або взагалі не мають клінічного значення при хронічному застосуванні НПЗЗ, деякі з яких можуть навіть зникнути, ймовірно, завдяки здатності слизової оболонки шлунка адаптуватися. 40% споживачів НПЗЗ мають скарги на верхній шлунково-кишковий тракт (печія, біль у животі часто вночі, здуття живота, відрижка, втрата ваги, нудота, блювота), що значною мірою не залежить від ендоскопічних відхилень. Важливо також знати, що половина госпіталізованих з приводу важкої, ускладненої виразки не має жодних профілактичних тривожних симптомів (4). Ризик утворення виразки найвищий у перший місяць (RR: 5,7), але, звичайно, в меншій мірі після цього, а сукупний ризик пов'язаний з тривалістю впливу НПЗЗ. Частота виразки НПЗЗ більше 3 місяців може досягати 30%, але загальна частота побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту становить близько 30% при короткостроковому застосуванні (6).

Профілактика гастропатії НПЗЗ

Важливість раціонального використання терапії НПЗЗ не можна переоцінити. Це означає, що лише у реально виправданих випадках, при найнижчій ефективній дозі та протягом найкоротшого проміжку часу слід уникати одночасного застосування багатьох НПЗЗ. Потрібно вирішити, чи планувати короткочасне лікування протягом декількох тижнів, можливо, місячного або тривалого, та оцінити ступінь ризику розвитку ШКТ, оскільки це є ключовим фактором у профілактичній терапії. У разі підвищеного ризику гастропатії, місцева терапія НПЗЗ, гелі, мазі (можливо, у поєднанні з диметилсульфоксидом для кращого засвоєння), слід надавати перевагу патчам. Якщо все-таки потрібно пероральне лікування, доцільно вибрати діючу речовину, яка представляє менший ризик розвитку ШКТ. Слід розглянути можливість використання коксибів або звичайних НПЗЗ у поєднанні з профілактичними препаратами. Останнє стало настільки звичною практикою в деяких країнах, що також були розроблені препарати, що містять фіксовану комбінацію НПЗЗ та антацидів.

З'являється все більше доказів того, що наявність хелікобактер пілорі збільшує шанси на гастропатію НПЗЗ, тому скринінг рекомендується проводити пацієнтам із підвищеним ризиком та викорінення у позитивних випадках (7).

Аналог простагландину Е1 мізопростол вперше був випробуваний як замінник препарату для виснаження простагландину, хоча він був ефективним, але не виправдав сподівань через загальні побічні ефекти (біль у животі, нудота, діарея, спазми в животі).

Серед препаратів для покриття слизової оболонки проводились експерименти з сукральфатом, але його ефективність значно відстає від сучасних інгібіторів секреції кислоти.

Серед гістамінових (Н) рецепторів інгібітори Н2-рецепторів (циметидин, ренітидин, фамотидин, нізатидин) пригнічують секрецію кислоти пристінкових клітин. було показано, що вони ефективні завдяки частковому гальмуванню, з перевагою швидкого початку дії та тим, що рН шлункового вмісту підтримується близько до фізіологічного діапазону. Їх недоліками є відносно невелика тривалість дії та зниження ефективності при тривалому застосуванні. Базова доза H2RA в дванадцятипалій кишці, тоді як підвищена доза H2RA як у дванадцятипалій кишці, так і в шлунку, підходить для профілактики виразки, індукованої НПЗЗ. Якщо лікування НПЗЗ планується на короткий термін, і пацієнт має принаймні один фактор ризику, рекомендується стандартна профілактика блокаторів Н2-рецепторів із високими дозами та високими дозами (8).

Інгібітори протонної помпи (ІПП) діють шляхом повного та незворотного пригнічення секреції кислоти, включаючи омепразол, езомепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол; їх профілактична ефективність виявилася найсильнішою на сьогодні. Недоліки тривалого застосування: порушення всмоктування кальцію і разом з цим підвищений ризик перелому стегна, через втрату антисептичного ефекту виробництва кислоти, ризик колонізації шлунково-кишкових бактерій, повільний початок дії, явище відскоку, тобто значне збільшення вироблення кислоти після припинення лікування та зменшення клопідогрелю, який часто використовується інгібувати агрегацію тромбоцитів. Профілактика ІПП необхідна тоді, коли планується тривала терапія НПЗЗ та пацієнт має високий або дуже високий ризик розвитку ШКТ.

Новіші НПЗЗ

Гастропротекторний ефект НПЗЗ оксиду азоту (NO) заснований на тому, що NO, що виділяється після прийому, збільшує кровопостачання слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, секрецію слизу та бікарбонату, проліферацію епітелію та ангіогенез, а також зменшує споживання кислоти. Приєднання лейкоцитів та продукція цитокінів. За останні 10 років ряд традиційних молекул НПЗЗ були пов'язані з донорами NO (АСК, диклофенак, напроксен, ібупрофен, індометацин)., і попередні дані (частково тварини, частково люди) показали чудову переносимість шлунково-кишкового тракту, яка є більш сприятливою, ніж вихідна сполука, із збереженим протизапальним ефектом. Забезпечення інгібіторами ЦОГ-2 донорами NO базувалося на ідеї, що виділений NO може компенсувати можливі серцево-судинні побічні ефекти вихідної сполуки (9).

Дизайн НПЗЗ, що вивільняють сірководень (H2S), базувався на подібних принципах, враховуючи, що H2S, як і NO, сприяє підтримці цілісності слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Поки що результати здаються обнадійливими, в експериментах на тваринах було показано, що диклофенак, що вивільняє H2S, має такий же ефект, як вихідна сполука, але з меншою кількістю побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (9).

Прозапальними метаболітами метаболізму арахідонової кислоти, утвореними ферментом ліпоксигеназою (LOX), є лейкотрієни (LT), які також беруть участь у запальних артропатіях, а також пошкоджують слизову шлунка. Профілактика шлунково-кишкового тракту лікофелону, розробленого як подвійний інгібітор COX-LOX, була продемонстрована в багатоцентрових дослідженнях як значно вигідніша, ніж попередні НПЗЗ, і зменшує втрату хряща із збереженим протизапальним ефектом (10).

Література:

Таблиця 1. Місцевий та загальний вплив НПЗЗ на слизову шлунка