Карнітин необхідний для енергетичного обміну, він дозволяє потрапляння довголанцюгових жирних кислот в мітохондрії та їх подальше окислення. Таким чином, він є постачальником енергії для скелетних м’язів та міокарда. Основним джерелом карнітину є дієта (м’ясо та молочні продукти), лише 25% карнітину утворюється в організмі. Порушення метаболізму карнітину можуть бути первинними (генетично обумовленими) та вторинними (набутими). Вроджений дефіцит метаболізму карнітину є рідкісними захворюваннями, але у дітей ще в грудному віці вони можуть становити ризик серйозних ситуацій, навіть небезпечних для життя (гіпоглікемія тощо). Набутий дефіцит карнітину може бути пов'язаний із загальною слабкістю, втомою та адинамією.
Етіологія
Порушення метаболізму карнітину включають, зокрема, його дефіцит.
Дефіцит карнітину (згідно MKCH10 належить до групи захворювань: E71.3 Порушення обміну жирних кислот) - це метаболічний стан, при якому концентрація карнітину в плазмі та/або тканинах нижча за рівні, необхідні для нормальної роботи організму. Біологічні ефекти низького рівня карнітину можуть бути не клінічно значущими, вони стануть очевидними лише в тому випадку, якщо його рівень опуститься до менш ніж 10-20% від норми. Дефіцит карнітину проявляється у функції м’язів, печінки, нирок або ЦНС. Найпоширенішими клінічними проявами дефіциту карнітину є повторні напади т.зв. гіпокетотична гіпоглікемія, яка може бути спричинена голодуванням, запальним захворюванням або стресом. Однак це може також проявлятися як гепатопатія, метаболічна кардіоміопатія або енцефалопатія. Огляд причин дефіциту карнітину наведено в табл. ні. 1.
Первинний дефіцит карнітину є генетичним розладом, найчастіше спричиненим:
- дефіцит транспортера карнітину в плазматичній мембрані (карнітинпальмітоїлтрансфераза, КПТ),
- дефіцит карнітин/ацилкарнітин транслоказа (КАКТ), його роль точно не з’ясована, вона служить для видалення надлишку ацетил КоА,
- дефіцит коротколанцюгові (SCAD), середні (MCAD) або довгі (LCHAD) жирні кислоти ацил-КоА дегідрогенази,
- дефект поглинання карнітину (дефіцит поглинання карнітину CUD) або його підвищений розпад/виведення з сечею, що призводить до системної недостатності карнітину.
Частота дефіциту генетично дефіцитного транспортера карнітину це 1 з 40 000 новонароджених в Японії, 1 із 140 000 у Сполучених Штатах, 1 із 15 500 у Великобританії та 1 з 300 новонароджених на Фарерських островах. Поширеність 10 спадкових метаболічних розладів (ДМП) амінокислотного обміну, органічних кислот, бета-окислення жирних кислот та карнітинових розладів, які можна виявити при скринінгу новонароджених (НС), порівняно висока у Словаччині 1: 1549, у етнічної групи ромів він приблизно на 300% вищий (1: 931; Длухолуцький та Кнапкова, inVitro 4/2016). З 1 січня 2013 р. За допомогою тандемної мас-спектрометрії (LC-MS/MS) у Словаччині в Центрі скринінгу новонароджених (СКН) Словацької Республіки в Бансько-Бистриці були досліджені такі спадкові метаболічні розлади окислення жирних кислот та карнітину:
- MCAD - Середньоланцюговий дефіцит ацил-КоА дегідрогенази МК,
- VLCAD - дуже довголанцюговий дефіцит ацил-КоА дегідрогенази МК,
- LCHAD - довголанцюговий дефіцит 3OH ацил КоА дегідрогенази MK,
- КПТ I - дефіцит карнітинпальмітоїлтрансферази I.,
- КПТ II - дефіцит карнітинпальмітоїлтрансферази II.,
- КАКТ - дефіцит транслокази карнітину ацилкарнітину.
У період 2013 - 2017 рр., Загалом обстежено 281 394 новонароджених, частота окремих форм дефіциту вказана в табл. ні. 2. Частота порушень метаболізму карнітину становить 1: 731 живонароджених (дані проф. Длухолуцького, науковий співробітник Банської Бистриці).
Система карнітинпальмітоїлтрансферази (КПТ) складається з двох окремих білків, розташованих у зовнішній (CPT1) та внутрішній (CPT2) мембранах мітохондрій. Хоча CPT2 є всюдисущим білком, було показано, що їх три тканиноспецифічні ізоформи CPT1:
- печінка (A),
- м'язи (B),
- мозок (C).
Нестача внутрішньоклітинного карнітину погіршує надходження довголанцюгових жирних кислот в мітохондрії. Як результат, довголанцюгові жирні кислоти недоступні для бета-окислення та виробництва енергії, а також для виробництва кетонових тіл (які використовуються мозку як джерело енергії), а також глюконеогенез у печінці також порушений.
При дефіциті ферменту CPT1 є типовою знахідкою підвищеного співвідношення С0/(С16 + С18) та підвищеного співвідношення (С16 + С18: 1)/С2. Оскільки жирні кислоти з довгим ланцюгом не можуть транспортуватися до мітохондрій, складні ефіри жирних кислот накопичуються всередині клітини в цитозолі, ацил-КоА зв’язується, а бета-жирні кислоти бета-окислюються. Це проявляється, зокрема, в недостатньому виробництві енергії під час голодування та підвищених енергетичних потребах (лихоманка, стрес). Клінічно це проявляється приблизно на 5-му році життя як повторні напади т.зв. Рейеподібні епізоди (гепатоцеребро-ниркова недостатність). Рідше під час гострого нападу можуть бути порушення серцевої скорочувальної здатності, кардіомегалія та аритмії або серцевий стеатоз. Гостра жирова печінка вагітності (синдром AFLP) повідомляється у деяких матерів дітей з дефіцитом CPT 1.
Дефіцит карнітину ацилкарнітину транслокази (CACT)
Знахідка при неонатальному скринінгу є збільшення пальмітоїлкарнітину (С16) та збільшення співвідношення (С16 + С18: 1)/С2. При дефіциті транслокази довгі ацилкарнітини не можуть транспортуватися до мітохондрій і доступні для бета-окислення жирних кислот. Організм не здатний реагувати на підвищену потребу у виробництві енергії з жирних кислот під час голодування або підвищені потреби в енергії (лихоманка, стрес). Неонатальна форма дефіциту CACT проявляється як некротична гепатопатія з гіперамоніємією, гіпотонією та кардіоміопатія з аритміями. Пізніша (інфантильна) форма проявляється пізніше в дитячому віці з гіпоглікемією без кардіоміопатії. Нелікована хвороба означає високий ризик передчасної смертності, але незрозуміло, чи покращить лікування у ранніх пацієнтів також клінічний перебіг захворювання.
Інші захворювання, які проявляються як дефіцит карнітину, включають наступне. Дефіцит ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот з короткими ланцюгами (SCAD), при якому спостерігаються низькі концентрації карнітину, підвищений рівень специфічного біомаркеру C4-ацилкарнітину та етилмалонової кислоти. Клінічно це проявляється у ранньому дитинстві як гострий ацидоз із м’язовою слабкістю, а друга «доросла» форма захворювання проявляється в середньому віці як міопатія «для зберігання ліпідів». Прояв відбувається після великих фізичних навантажень, під час голоду, або при тривалих інфекційних захворюваннях, або після вживання дієти, багатої жирами. Підвищена частота SCAD була описана у словацького населення (1: 100 у ромського населення, тоді як лише 1: 9 745 у не ромського населення). З результатів скринінгу СКН СР на ВВ у 2013-2016 роках із 62 пацієнтів із підтвердженим діагнозом СКАД понад 80% були ромами (Lisyová et al., 2018, Dluholucký and Knapková, 2017). За період 2013-2017 рр. Загалом було виявлено 285 пацієнтів із SCAD (Dluholucký - неопубліковані дані CSN SR та DFN BB).
Дефіцит ацил-КоА дегідрогенази жирних кислот середнього ланцюга (MCAD)
Цей дефіцит проявляється під час тривалого голодування та/або в періоди підвищених енергетичних потреб (хірургічне втручання, лихоманка, стрес), коли виробництво енергії значною мірою залежить від обміну жирів. Жирні кислоти та їх потенційно токсичні похідні накопичуються через дефект одного з мітохондріальних ферментів та недостатнє виробництво альтернативних джерел енергії. У цьому DMP важливі дієта та такі заходи, як забезпечення достатньої кількості глюкози та вуглеводів при підвищених енергетичних потребах (під час поширених респіраторних інфекцій, гарячкових захворювань тощо). До введення скринінгу ДМП у Словаччині був описаний випадок 15-місячного хлопчика-рома, у якого хвороба проявилася під час респіраторної інфекції з важкою гіпоглікемією, низьким рівнем карнітину, втратою свідомості, епіприпадами, підвищенням рівня амінотрансфераз і зниження вільного карнітину. ДНК-аналіз підтвердив мутацію K329E (G985) в гені MCAD в гомозиготному стані (Bzdúch et al., 2001).
У дефіциті дуже довголанцюгова жирна кислота ацил-КоА дегідрогеназа (VLCAD) - це підвищена концентрація тетрадеценоїлкарнітину (C14: 1) та підвищене співвідношення C14: 1/C2. Клінічно картина схожа на MCAD. VLCAD може мати гострі прояви і пов’язаний із високою смертністю (у новонароджених проявляється як кардіоміопатія та аритмія, гепатопатія, рабдоміоліз) та раптовою смертю, якщо не вчасно її лікувати. Однак бувають випадки і з більш легким перебігом.
Дефіцит синтезу карнітину зазвичай це не пов’язано зі значними клінічними проявами, оскільки 75-80% карнітину отримується організмом з їжею. Делеція гена TMLHE, який є частиною шляху синтезу карнітину і знаходиться в Х-хромосомі, частіше зустрічається у чоловіків і асоціюється з недисморфічним аутизмом (приблизно 1 у 330 хворих на аутизм може мати розлад; Целестіно-Сопер та ін., 2012). Також контролюється ефект введення карнітину дітям з аутизмом.
Ми говоримо про вторинну недостатність карнітину, коли цей стан спричинений іншими метаболічними порушеннями (наприклад, порушення окислення жирних кислот, органічна ацидурія), виснаження карнітину може бути вторинним через утворення метаболітів - ацилкарнітину та пригнічення транспорту карнітину в клітинах нирок ацилкарнітинами ( найчастіше при хронічних захворюваннях нирок). Порушення окислення жирних кислот спричиняють надмірне накопичення ліпідів у м’язах, серці та печінці та можуть призвести до міопатії (яка також впливає на серце) та гепатомегалії. Довголанцюгові ацилкарнітини токсичні і можуть мати проаритмогенний ефект із підвищеним ризиком раптової серцевої смерті. Енцефалопатія може розвинутися внаслідок зменшення доступності кетонових тіл та періодичної гіпоглікемії.
Дефіцит карнітину піддається ризику передчасні пологи не дозрівають новонароджених через незрілість ниркової системи, а також через порушення біосинтезу карнітину (ці діти суворо залежать від екзогенних запасів карнітину, щоб підтримувати нормальний рівень карнітину в плазмі). Дефіцит карнітину також може виникати ятрогенно, напр. під час лікування вальпроатом та іншими протисудомними препаратами, що застосовуються для лікування епілепсії або неправильно складеного парентерального харчування (табл. 1).
Підвищена концентрація карнітину
Добавки L-карнітину не рідкість під час редукційних дієт (спалювачів жиру) або у спортсменів. Карнітин підтримує та підвищує витривалість під час спортивних виступів, важливий у процесі відновлення, запобігає швидкому виникненню втоми під час фізичних вправ. (Роджер Філдінг та ін., 2018)
Введення карнітину при різних захворюваннях
В останні роки багато досліджень було зосереджено на дослідженнях терапевтичний потенціал L-карнітину та його ацетильованого ацетил-L-карнітину (ALCAR) при нейропротекції при багатьох порушеннях (наприклад, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС, черепно-мозкова травма, хвороба Альцгеймера, деменція, стареча саркопенія, синдром втоми тощо (Malaguarnera et al., 2007). Ацетил-L-карнітин (ALCAR) нейробіологічні властивості, які включають модуляцію: (1) енергетичної активності мозку та метаболізму фосфоліпідів; (2) клітинні макромолекули, включаючи нейротрофічні фактори та нейрогормони; (3) синаптична морфологія; та (4) синаптичну передачу декількох нейромедіаторів.
Введення L-карнітину (4-9 г карнітину на день) після гострого інфаркту міокарда (ІМ) призвело до 27% зниження загальної смертності, 65% шлуночкових аритмій та 40% стенокардії протягом 2 місяців, але не зменшило ризик серцевої недостатності або повторного ІМ (DiNicolantonio et al., 2013, мета-аналіз).
Лікування добавками карнітину (3-4 г/день протягом одного тижня) зменшувало втому у більшості онкохворих під час хіміотерапії, а також вона мала позитивний ефект у невиліковно хворих онкологічних хворих (Graziano et al., 2002; Cruciani et al., 2004). В обох дослідженнях більшість пацієнтів мали низький рівень карнітину до прийому добавок.
Ефект введення карнітину також вивчався у пацієнтів із неалкогольна хвороба печінки (НАЖХП), у яких добавки призводили до поліпшення як ферментів печінки, так і чутливості до інсуліну (Malaguarnera et al., 2010). Мета-аналіз досліджень з L-карнітином для поліпшення чутливості до інсуліну підтверджує його сприятливий ефект, але довготривалих рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень бракує (Xu et al., 2017).
Також спостерігався прийом карнітину u чоловіки з безпліддям, але доповнення 3 г карнітину щодня протягом 24 тижнів не покращило рухливість сперми або збільшило загальну кількість рухливих сперматозоїдів порівняно з плацебо (Sigman et al., 2006).
Надмірне споживання карнітину має ризик для здоров’я?
При дозах приблизно 3 г карнітину на день, добавки можуть викликати нудоту, блювоту, спазми в животі, діарею (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/#en20). Рідкісні побічні ефекти включають м’язову слабкість у хворих на уремію та судоми у пацієнтів з епілепсією.
Ширшому терапевтичному застосуванню карнітину заважає не лише відсутність плацебо-контрольованих клінічних випробувань, але й той факт, що, як і будь-яке лікування, він має свої ризики.
L-карнітин також містить у хімічній структурі триметиламін, речовина, яка утворюється через мікрофлору кишечника з холіну та фосфатидилхоліну з утворенням проміжного продукту, відомого як триметиламін (ТМА). У престижному журналі Природна медицина були в р. 2013 опублікував результати досліджень Koeth et al., Які показали, що мікробіом кишечника виробляє триметиламін (TMA), який в подальшому метаболізується до проатерогенного триметиламін-N-оксиду (TMAO) та з L-карнітину червоного м'яса, тим самим прискорюючи атеросклероз та ін., 2019).
Діагностика
Пренатальна діагностика
Скринінг новонароджених
Оскільки У 2013 р. До скринінгу в Словаччині також були додані обстеження на спадкові метаболічні розлади (ДМП), а в межах них - і на порушення окислення жирних кислот у мітохондріях - (MCAD, VLCAD, CPT I., CPT II., CACT, LCHAD).
Підвищене співвідношення вільного карнітину до C16: 0 (пальмітоїлкарнітин) плюс C18 ацилкарнітинів (C18: 1, олеїнова кислота та лінолева кислота C18: 2) з краплі крові новонародженого, взятої на 4-й день життя дитини, досліджується за допомогою тандемної мас-спектрометрії (MS/MS), (Fingerhut et al., 2001, Sim et al., 2001).
Постнатальна діагностика
Постнатальна діагностика базується на допоміжних лабораторних дослідженнях, тестах на метаболіти крові та генетичних тестах.
Підтвердження лабораторних висновків: