8 лютого 2016 року, співробітниками NCI

повні

Миша з ожирінням (ліворуч) і миша нормальної ваги (праворуч).

Дослідники виявили біологічний механізм, який може пояснити давню зв'язок між ожирінням та підвищеним ризиком розвитку раку прямої кишки у людей. Дослідники виявили, що надмірне споживання калорій у мишей зменшує вироблення гормону, який активує сигнальний шлях, що бере участь у придушенні пухлинного утворення в товстій кишці і прямій кишці.

Експресія гормону гуанілін, який виробляється лише в товстій кишці і діє там, у людей із ожирінням знижена.

На основі їх результатів дослідники виявили існуючий препарат лінаклотид (Linzess®), який схожий на гуанілін і експресія якого знижена у людей із ожирінням. Зараз препарат оцінюється в дослідженнях на людях щодо його потенціалу реагувати на біологічні зміни, пов’язані з ожирінням, та підвищеним ризиком розвитку раку прямої кишки.

Дослідження під керівництвом доктора Скотта Уолдмана з Філадельфійського університету Томаса Джефферсона з’явилося в “Cancer Research” 15 січня.

Ризик розвитку раку прямої кишки вищий серед людей із ожирінням, ніж серед худорлявих. Хоча про цю асоціацію повідомлялося в багатьох дослідженнях, механізм (або механізми), за допомогою якого ожиріння може сприяти розвитку раку, невідомий.

У цьому дослідженні доктор Вальдман та його колеги продовжували досліджувати результати попередніх досліджень, згідно з якими у людей та тварин відсутність гуаніліну сприяє утворенню раку товстої кишки, приглушуючи експресію його рецептора в епітеліальних клітинах, що вистилають кишечник . Цей рецептор, званий гуанілатциклазою С (GUCY2C), діє як супресор пухлини, регулюючи часту регенерацію кишкового епітелію.

Щоб дослідити, чи пов’язане ожиріння з цим процесом, дослідники досліджували мишей, яких годували дієтою, багатою жиром, що спричиняло ожиріння, або дієтою, багатою вуглеводами, яка не спричиняла ожиріння. Незалежно від того, якою дієтою годували мишей, дослідники виявили, що експресія гуаніліну знижується, а епітелій кишечника демонструє характерні пухлиноутворюючі зміни.

Крім того, штам мишей, який не страждав ожирінням у відповідь на дієту з високим вмістом жиру, також продемонстрував знижену експресію гуаніліну та докази пов'язаних з раком змін епітелію при годуванні цією дієтою. На відміну від цього, миші з генетичною тенденцією набирати вагу, не вживаючи додаткових калорій, підтримували нормальний рівень гормону. Нарешті, у мишей із ожирінням, яким годували дієту з високим вмістом жиру, концентрація гуаніліну нормалізувалась через 4 тижні на дієті з обмеженим вмістом калорій, хоча миші не відчували значної втрати ваги.

Ці спостереження дозволяють припустити, що «видалення гуаніліну. це відображає кількість споживаних калорій, а не тип калорій »або інші метаболічні або запальні зміни, зазвичай пов’язані з ожирінням, писали автори. Цей результат став несподіваним, оскільки саме через ці метаболічні зміни часто вважають, що ожиріння призводить до раку.

Подальші експерименти припустили, що надлишок калорій може зменшити експресію гуаніліну, викликаючи стресову реакцію в клітинах, що називається реакцією розгорнутого білка. Реакція, що розгортається, зазвичай активується, коли неправильно складені або розгорнуті білки накопичуються в ендоплазматичній сітці. Ця реакція на стрес також була пов’язана з декількома захворюваннями.

"Це дослідження з великою переконанням ідентифікує один із можливих механізмів, що пов'язують колоректальний рак та ожиріння", - сказав д-р Асад Умар, керівник Групи досліджень шлунково-кишкового тракту та інших видів раку у відділі профілактики раку NCI. "Дослідники також визначають можливе втручання, яке може усунути негативні наслідки висококалорійної дієти".

Коли дослідники використовували генетичні засоби для заміщення відсутнього гормону у мишей, вони відновлювали пригнічуючу пухлину активність і попереджали рак - навіть у тварин, які продовжували споживати надлишок калорій. "Це дослідження показує, що якщо ви можете уникнути нестачі гормону, ви також можете запобігти утворенню пухлин", - сказав доктор Вальдман у прес-релізі.

Лінаклотид, таблетка, за своєю структурою схожий на гуанілін і зв’язується з рецептором GUCY2C. Сподіваємось, що препарат, схвалений для лікування деяких пацієнтів із синдромом подразненого кишечника, може активувати рецептор супресора пухлини та допомогти запобігти раковим змінам у пацієнтів із ожирінням.

NCI фінансує клінічне дослідження на ранніх стадіях, що оцінює, чи може лікування лінаклотидом викликати зміни в молекулярних шляхах, подібні до тих, що спостерігаються в цьому дослідженні.

"Якщо буде підтверджено, що це працює на людях, це забезпечить основу для досліджень профілактики раку прямої кишки у людей", - сказав д-р Умар.