31 травня 2018 р. Співробітниками NCI

підтримуюча

Інгібітори PARP працюють, блокуючи метод, за допомогою якого ракові клітини відновлюють пошкоджену ДНК.

Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) розширила схвалення цілеспрямованої терапії рукапарібом (Rubraca) для лікування жінок з раком яєчників.

Дозвіл охоплює використання рукапарибу як подальшого лікування або підтримуючої терапії для жінок, у яких рак яєчників повернувся після початкового лікування і пухлини яких зменшились, принаймні частково, під час подальшого лікування хіміотерапією, що містить похідні. Платина. Схвалення, оголошене 6 квітня, також охоплює жінок з раком фаллопієвої труби або первинним раком очеревини.

Рукапаріб - це тип ліків, який називається інгібітором PARP, який зупиняє клітини відновлювати пошкодження їх ДНК. Рукапаріб після олапарибу (Lynparza) та нірапарібу (Zejula) є третім інгібітором PARP, затвердженим як підтримуюча терапія для жінок з рецидивуючим раком яєчників, маткової труби або первинним раком очеревини, що все ще реагує на хіміотерапію на основі платини.

Доктор Еліс Кон, директор гінекологічної терапії раку у відділі лікування та діагностики раку NCI, пояснила, що новизна схвалення рукапарибу полягає в тому, що він включає затвердження першого додаткового діагностичного тесту, який вимірює можливі показники чутливості до PARP. Тест, який називається FoundationFocus CDxBRCA LOH, може передбачити, які пухлини найімовірніше піддадуться лікуванню.

За схваленням рукапариб може бути призначений без цього тесту. Однак, доктор Кон пояснив, результати цього тесту - або інших подібних тестів, що розробляються - допоможуть пацієнтам та їх лікарям вирішити, чи застосовувати підтримуючу терапію, і яка з них буде більш зручною, враховуючи також медичні проблеми людей та цілі лікування, додав доктор Кон.

Порушення відновлення ДНК в ракових клітинах

Більшість клітин мають кілька молекулярних механізмів відновлення ДНК, а білки PARP є частиною лише одного з цих механізмів. Це означає, що такі препарати, як рукапаріб, які діють, блокуючи активність білків PARP, ефективніші в ракових клітинах, які вже пошкодили інші механізми відновлення ДНК, пояснив д-р Роберт Коулман з Центру раку доктора медицини Андерсона США. Техасу.

Попередні клінічні дослідження інгібіторів PARP показали, що вони ефективніше працюють у пацієнтів з мутаціями генів BRCA1 та BRCA2, які відіграють важливу роль у відновленні ДНК.

Однак поточні дослідження вказують, що інгібітори PARP можуть також діяти на пухлини з іншими типами дефектів відновлення ДНК, включаючи широку категорію дефектів, званих дефіцитом гомологічної рекомбінації (HRD). Затверджений рукапарібом супутній діагностичний тест тестує пухлини на дефіцит серцево-судинної системи та мутації BRCA.

Менше ремонту, більше прибутку

У рандомізованому дослідженні фази 3 під назвою ARIEL3, яке призвело до нового схвалення рукапарибу, дослідники під керівництвом доктора Коулмана включили 564 жінки з рецидивуючим яєчником, матковою трубою або первинним раком очеревини. ARIEL 3 фінансував Clovis Oncology, Inc., виробник рукапарібу.

Усі жінки в дослідженні повністю або частково реагували на хіміотерапію на основі платини. Проаналізувавши пухлини учасників за допомогою додаткового діагностичного тесту, дослідники рандомізували 375 для прийому рукапарибу, який дають щодня у вигляді таблеток, і 189 для отримання плацебо. Жінки продовжували лікування до тих пір, поки їхній рак не погіршився, коли вони померли або не вирішили припинити лікування через побічні ефекти чи інші причини.

Загалом, жінки, які отримували рукапариб, мали більше часу до погіршення захворювання (виживання без прогресування захворювання), ніж жінки в групі плацебо: 10,8 місяців порівняно з 5,4 місяцями. Перевага рукапарибу була найсильнішою у пацієнтів з вадами відновлення ДНК, як вимірювали за допомогою додаткового діагностичного тесту. Жінки з пухлинами HRD, але без зародкової лінії (успадковані) мутації гена BRCA, які отримували рукапариб, медіана 13,6 місяців без прогресування захворювання. Жінки з зародковими (успадкованими) мутаціями гена BRCA, які отримували рукапариб, мали середню виживаність без прогресування 16,6 місяців.

Серйозні побічні ефекти частіше спостерігались у жінок, які отримували рукапаріб, наприклад, анемія, нудота та головний біль. Доктор Кон пояснив, що ці побічні ефекти часто зустрічаються у жінок, які отримують будь-який з інгібіторів PARP. Два пацієнти групи рукапарібу померли від вторинного раку, пов'язаного з лікуванням, тоді як жоден пацієнт не помер у групі плацебо.

Дослідники дослідження ARIEL3 продовжують стежити за учасниками з часом, щоб перевірити, чи покращує лікування рукапарібом, як довго живуть жінки в цілому (загальна виживаність).

Подальші шляхи інгібіторів PARP

Оскільки клініцистам стає зручніше використовувати додаткові діагностичні тести для вимірювання HRD та інших біомаркерів для оцінки потенційної вразливості пухлини до інгібування PARP, доктор Коулман прокоментував, що "вони можуть стати важливими інструментами для прийняття рішень".

Доктор Коулман пояснив, що майбутні клінічні випробування, ймовірно, будуть досліджувати попереднє введення підтримуючої терапії інгібіторами PARP при лікуванні раку яєчників після початкової терапії (так званої первинної підтримки).

Дослідники також зацікавлені у вивченні інгібіторів PARP як початкового лікування першої лінії при BRCA та раку яєчників, що не є BRCA, продовжив д-р Коулман.

Доктор Кон пояснив, що дослідження щодо інгібіторів PARP також розширилось, включивши комбінації з імунотерапією, такою як інгібітори імунних контрольних точок, і з цільовою терапією, такою як цедіраніб. "[Ініціатива] вивчити, як використати активність інгібіторів PARP у комбінованій терапії, величезна. Це наступний крок", - сказав лікар.

Багато з цих досліджень засновані на нових уявленнях про механізми відновлення ДНК, отриманих в результаті вивчення того, чому деякі пухлини стійкі до інгібування PARP, що, в свою чергу, призвело до розробки нових препаратів, спрямованих на відновлення ДНК, продовжує д-р.

"Це справді позитивний цикл, який призвів до бажаних змін", - підсумував доктор Кон.