КАНДЕЛА ГАЛЛАРДО | ГІНЕКОЛОГІЧНИЙ КЕЙФЕР Біобанк

підвищений

ВСТУП

Одним із патофізіологічних механізмів, описаних при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ), є зміна гіпоталамуса, оскільки у більшості жінок із СПКЯ спостерігається підвищення рівня ЛГ та висока частота пульсуючої секреції ГнРГ. Докази показують, що нейрони, що активують GnRH, експресують рецептори AMH, і що екзогенно введений AMH може підвищити чутливість нейронів GnRH і вивільнення GnRH.

У сімейних та близнюкових дослідженнях спостерігається сильний спадковий компонент СПКЯ. Однак виявлені на сьогодні мутації не можуть пояснити високу поширеність у популяції, що говорить про те, що можуть бути фактори навколишнього середовища плода, які відіграють помітну роль у появі захворювання.

ЗАВДАННЯ ТА МЕТОДИ

У цьому дослідженні концентрацію АМГ під час вагітності аналізують у жінок із (32 нормальною вагою та 34 ожирінням) та без СПКЯ (63 вагітності без репродуктивних проблем в анамнезі). З іншого боку, за допомогою моделі миші аналізується ефект, який надлишок АМГ надає під час гестації на репродуктивному та нейроендокринному рівні у матері та у потомства. Крім того, було проаналізовано ефект лікування цих вагітних самок-мишей антагоністом AMH + GNRH та ефект лікування дорослих нащадків матерів, які отримували АМГ під час вагітності антагоністами GNRH.

Оригінальна робота

"Підвищений пренатальний антиміллерів гормон перепрограмує плід і викликає синдром полікістозу яєчників у зрілому віці".

Природна медицина, том 24, сторінки 834–846 (2018).

Брук Тата, Нур Ель Худа Мімуні, Ане-Лор Барботен.

РЕЗУЛЬТАТИ

Цей аналіз виявляє суттєві відмінності між середніми значеннями АМГ під час вагітності у жінок із нормальною фертильністю та у жінок із СПКЯ. АМГ залишається високим під час вагітності у жінок із СПКЯ, без різниці між віковими групами. Коли їх класифікували як людей із ожирінням або худими, було помічено, що АМГ був значно вищим у худих вагітних із СПКЯ, ніж у худих контролерів, і ця різниця не спостерігалася між жінками з ожирінням із СПКЯ та контролем із ожирінням. Якщо брати до уваги ІМТ та гіперандрогенію, то спостерігається, що АМГ є вищим у худих гіперандрогенних жінок із СПКЯ, ніж у нормоандрогенних жінок, без різниці між ожирінням нормо та гіперандрогенних жінок із СПКЯ.

З іншого боку, пренатальне введення АМГ (шляхом інтраперитонеального введення вагітним мишам-самкам в кінці гестації) викликає у нащадків нейроендокринні зміни типу СПКЯ, що складаються з ановуляторного фенотипу та субпродуктивності із затримкою в першому посліді і меншою кількістю послідів.

Щоб перевірити, чи може руйнівний ефект лікування АМГ бути опосередкованим GnRH, вагітних самок-мишей лікували антагоністами AMH + GnRH. Застосування антагоністів GnRH пренатально запобігало появі репродуктивних дефектів у нащадків:

Тестостерон був помітно вищим у самців цуценят контрольної вагітності та самок вагітних, які отримували АМГ, у порівнянні з самками контрольної вагітності.

Щоб визначити, чи вплинуло лікування АМГ на рівень циркуляції тестостерону у тварин, які отримували АМГ під час вагітності, вимірювали аногенітальну відстань у жіночих нащадків вагітних жінок, які отримували АМГ, і ця відстань була значно більшою, ніж у контрольних жіночих нащадків. (Відображення андрогенної імпрегнації) . Цей фенотип був скасований шляхом спільного лікування антагоністами AMH + GnRH вагітних самок мишей.

Оскільки тестостерон є анаболічним гормоном, було відстежено, чи впливала терапія АМГ на вагу та жирові відкладення. Не було виявлено змін у вазі або жирових відкладеннях у матерів, яким вводили АМГ, порівняно з тими, хто отримував антагоністи АМН + GnRH.

Рівень ЛГ у 5 разів вищий у вагітних жінок, які отримували АМГ, ніж у контрольній групі, тоді як цьому підвищенню вдалося запобігти одночасне лікування антагоністами АМГ + GnRH.

Коли оцінювали пульсуючу секрецію ЛГ, у вагітних мишей-жінок, які отримували АМГ, було виявлено більш високу частоту пульсу, ніж у контрольних груп, ніж у тих, хто отримував антагоністи АМН + GnRH.

  1. ЕСТРАДІОЛ І ПРОГЕСТЕРОН:

Також вимірювали рівень естрадіолу та прогестерону та виявляли нижчі рівні обох гормонів у вагітних самок-мишей, які отримували АМГ, порівняно з контролем та у вагітних самок-мишей, які отримували антагоністи AMH + GnRH.

Оскільки прогестерон та естрадіол є життєво важливими для плацентарної достатності, і обидва вони значно зменшуються у вагітних мишей, які отримували лікування АМГ, зміни в гестаційній втраті, вазі новонароджених щенят та кількості кошенят на послід відстежувались. У матерів, які отримували АМГ, було виявлено значне збільшення кількості абортованих ембріонів на підстилку та менших розмірів порівняно з тими, хто отримував антагоністи АМГ + GnRH. Зміни у вазі при народженні потомства не виявлені.

Ці дані показують, що вплив на кінець вагітності високих рівнів АМГ був достатнім для генерування підвищених рівнів ЛГ і тестостерону та зниження концентрації естрадіолу та прогестерону у матерів в залежній від ГнРГ системі, що викликає основні особливості нейроендокринної СПКЯ: гіперандрогенія, підвищення рівня ЛГ, спорадична овуляція, дефекти фертильності. Однак змін ваги не було, що вказує на те, що ця модель більше пов'язана з тонким фенотипом СПКЯ.

Нарешті, періодичне лікування антагоністами GnRH у дозі 0,5 мг/кг кожні 48 годин (не з найвищою дозою 5 мг/кг і з найнижчою дозою 0,05 мг/кг) щенят, чиї вагітні матері лікувались АМГ, відновили овуляцію цикли, нормалізовані концентрації тестостерону та ЛГ та пульсаційна секреція ЛГ. Нарешті, також була відновлена ​​морфологія яєчників цих жіночих нащадків при використанні антагоністів GnRH у зрілому віці, що демонструє більше жовтих тіл та антральних фолікулів, ніж жіночі нащадки матерів, які отримували АМН перед уживанням, але не отримували лікування у дорослих з антагоністами GNRH. Це вказує на те, що постнатальне лікування антагоністами GnRH може усунути більшість ознак СПКЯ у жіночих нащадків матерів, які отримували лікування АМГ, описаних вище.

ОБГОВОРЕННЯ

У більшості жінок із СПКЯ під час вагітності спостерігається гіперандрогенія, причина цього залишається загадкою. У цьому дослідженні було виявлено позитивний зв’язок між рівнем АМГ та гіперандрогенією у худих вагітних ПКЯ, але не у жінок із ожирінням. Результати, отримані у вагітних самок мишей, показують, що АМГ викликає гестаційну гіперандрогенію, крім того, що впливає на майбутнє функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі у нащадків.

Вперше показано, що введений АМГ може отримати доступ до материнського мозку і викликати активацію гіпоталамо-гіпофізарної системи.

Це дослідження генерує нову мишачу модель СПКЯ, засновану на гестаційній гіперандрогенії, ініційованій АМГ, що викликає маскулінізацію в піках тестостерону та ЛГ у новонароджених з наступною маскулінізацією областей мозку, які регулюють відтворення нащадків у жінок. Все це призводить до набуття нейроендокринних та репродуктивних характеристик типу СПКЯ у нащадків. Однак ці піки тестостерону та ЛГ можуть бути виправлені пренатальним введенням антагоністів GnRH, що свідчить про критичну роль GnRH у пренатальному програмуванні СПКЯ у нащадків. Подібним чином, фенотип СПКЯ у дорослих нащадків самок мишей, які отримували АМГ під час вагітності, також може бути виправлений за допомогою лікування антагоністами GnRH у зрілому віці.

Андрогенізація вагітних самок мишей, що відбувається після лікування АМГ, зумовлена ​​подвійним механізмом. По-перше, централізовано, шляхом загострення GnRH та LH-залежного стероїдогенезу яєчників. А по-друге, на плацентарному рівні підвищення біодоступності тестостерону та зменшення концентрації циркулюючих естрогенів та прогестерону за рахунок пригнічення експресії плацентарної ароматази, що спричиняло б АМГ.

Бачення RHA Professional

Що привернуло нашу увагу головним чином у цій роботі, так це те, що існує патофізіологічний механізм, який викликає вплив надлишку АМГ під час вагітності, що викликає каскад змін, що впливають на материнський мозок, яєчники та плаценту. Результатом є різке підвищення рівня ЛГ та тестостерону у матері та падіння прогестерону та естрогенів. Цей дефіцит естрогенів і прогестерону, виявлений у цих вагітних самок-мишей, які отримували АМГ, як видається, порушує функцію плаценти і може пояснити більшу частоту абортованих ембріонів, що спостерігається у цих тварин, порівняно з контролем. Що узгоджується з найгіршими результатами вагітності, які багато клінічні дослідження на людях описують при СПКЯ.

Крім того, ці ендокринні зміни у вагітних самок мишей пренатально програмують їх жіноче потомство на майбутній розвиток нейроендокринних розладів типу SOP. Нарешті, варто зазначити, як періодичне введення антагоніста GnRH дорослим нащадкам самок мишей, які отримували АМН під час виношування плоду (у концентрації, яка лише частково конкурує з GnRH), вдається виправити нейроендокринні та репродуктивні порушення. Оскільки антагоністи GnRH часто використовуються в клінічній практиці без побічних ефектів, досягнення адекватної секреції GnRH за допомогою антагонізму лікарських засобів може бути привабливою терапевтичною стратегією відновлення овуляції та фертильності у жінок СПКЯ з тонким фенотипом та високим рівнем LH, як пропонують автори.