АГЕНТСТВО FAPESP/DICYT - Бразильські вчені виявили, що препарат, який зазвичай призначають для контролю холестерину, може бути альтернативою при лікуванні кахексії, синдрому, що характеризується прискореною втратою маси тіла та жиру, пов’язаною з надзвичайною фізичною слабкістю. Цей стан поширений серед носіїв хронічних захворювань, таких як рак, серцева недостатність та СНІД.

застосовується

Це дослідження, яке включало підтримка від FAPESP - Фонду досліджень Сан-Паулу, він пішов опубліковано в журналі Наукові звіти, групи "Природа".

"Ми маємо намір з'ясувати весь процес розвитку кахексії та використати активність ліків, які можуть її уповільнити", - сказав він. Мігель Луїс Батіста-молодший, професор Університету Моги дас Крузес (UMC) в Бразилії та керівник дослідження.

За словами Батісти, попередні дослідження показали, що у пацієнтів з кахексією відбувається процес ремоделювання жирової тканини, відомий як побуріння (побуріння, англійською), що значно сприяє прискореній втраті ваги та жиру. Під час експериментів з мишами дослідники лабораторії біології жирових тканин UMC виявили ключовий білок у цьому процесі та продемонстрували, що аторвастатин здатний послабити його.

У цьому дослідженні співпрацювали вчені з Федеральних університетів Мінас-Жерайс та штату Марінга (із штатів Мінас-Жерайс та Парана, відповідно, у Бразилії) та з університетів Массачусетсу та Бостона (у США). На додаток до FAPESP, проект також фінансувався Національною радою з науково-технічного розвитку (CNPq), пов'язаною з Міністерством науки, технологій, інновацій та зв'язку Бразилії, та Інститутом Серрапілхейри.

Як пояснив Батіста, двома найважливішими типами жирової тканини є біла, функція якої полягає у накопиченні жиру, коли є надлишок енергії, і коричнева або коричнева, яка діє головним чином на теплову регуляцію організму за рахунок виробництва тепла.

З цієї причини взимку важливо вживати їжу у більшій кількості або з більшою калорійністю, оскільки коричневі жирові клітини спалюють жир, щоб розсіювати тепло і регулювати температуру тіла.

Але коричневі жирові клітини не єдині, здатні спалювати жир під час терморегуляції організму. Коли холод дуже сильний, може вступити в дію і третій тип жирових клітин: клітини бежевий. Це відбувається через побуріння клітин білої жирової тканини.

Під час цього процесу клітини змінюють свою структуру та функції. Окрім того, що вони продовжують накопичувати надлишки енергії, вони в основному спалюють жир таким чином, щоб допомогти в тепловій регуляції організму.

«У пацієнтів з кахексією трансформація білих жирових клітин у клітини бежевий. Це цікаво, оскільки теоретично зменшення їх жирових запасів не йде на користь організму ослабленої особини ", - сказав Батіста.

Фізіологічна роль та наслідки процесу побуріння, спричиненого кахексією, не були відомі. "Існує один із двох великих внесків нашої роботи", - додав дослідник.

Рецептор TLR4

Рецептор TLR4 (від англ митоподібний рецептор 4) - це білок, який відіграє фундаментальну роль у розпізнаванні патогенів та активації вродженого імунітету та запальної реакції. Оскільки ожиріння пов'язане із системним запальним станом, таким як кахексія, автори дослідження підозрювали, що TLR4 може відігравати певну роль у реконструкції жирової тканини.

"Тоді ми зробили спробу пов'язати дію TLR4 з кахексією", - сказав Батіста. Одна з робіт включала використання моделі миші, в якій існувало як фармакологічне гальмування, так і генетична абляція подібного рецептора. людський TLR4.

Потім рак легенів індукували у генетично модифікованих тварин (без TLR4), а також у контрольній групі з дикими тваринами (з TLR4).

"Ми спостерігали, що через 28 днів після інокуляції ракових клітин у легені спостерігалося зниження маси тіла мишей TLR4 на 12% [дикий], класичний ознака кахексії ", - сказав Батіста.

У мишей з генетичною абляцією рецепторів кахексія була менш важкою. «Ми помітили, що ці тварини втрачали менше ваги і менше м'язової маси, і тривалість їх життя була більшою, незважаючи на те, що різниці в зростанні пухлин не було порівняно з контрольною групою. Слід також зазначити, що метастазування в легенях не було виявлено серед генетично модифікованих тварин ", - сказав він.

Досліджуючи жирові клітини, дослідники спостерігали, що у мишей контрольної групи (з TLR4) відбулося побуріння тканин, що прискорювало втрату ваги. Але у тварин, які пройшли абляцію рецепторами, спостерігалося уповільнення цього процесу.

«У модифікованих мишей жирова тканина була менш порушена. Іншими словами: відсутність рецептора суттєво блокує ефект побуріння жирової тканини », - сказав професор UMC.

Аторвастатин

Аторвастатин - це загальновживаний та недорогий препарат для контролю холестерину. В останні роки були описані протизапальні ефекти цього препарату, які включають негативну регуляцію експресії гена TLR4, який кодує білок, що носить однойменну назву.

У доклінічній моделі автори дослідження вирішили перевірити, чи може аторвастатин впливати на розвиток кахексії у нормальних мишей (з TLR4), подібний до ефекту, отриманого у тварин, у яких згаданий рецептор аблятувався.

Рак легенів був викликаний у двох груп тварин, обидва яких складалися з мишей без генетичних змін. У групі, яка не отримувала аторвастатин, розвинулися пухлини та з’явилися симптоми кахексії.

Тим часом у групі тварин, яким вводили аторвастатин, результат був навіть кращим, ніж той, що спостерігався серед генетично модифікованих тварин з абляцією TLR4.

«Обробка аторвастатином виявилася ефективною для продовження життя мишей, послаблення ремоделювання жирової тканини та зменшення зростання маси пухлини [49,7%] порівняно з контрольною групою, яка не отримувала препарат. Аторвастатин продемонстрував прямий вплив на дію рецептора, який стримував побуріння жирової тканини і зменшував ріст маси пухлини », - сказав Батіста.

«Що стосується перспектив лікування кахексії, результати генетичної та доклінічної моделей надзвичайно перспективні. Ми сподіваємось, що такі результати заохотять інших дослідників перевірити клінічне використання аторвастатину у носіїв раку ", - сказав він.

У переважній більшості випадків кахексія пов’язана з пізнішими стадіями розвитку різних серйозних хронічних захворювань. У 20% цих термінальних пацієнтів кахексія безпосередньо пов’язана з еволюцією до смерті. Серед пацієнтів з раком підшлункової залози, раком легенів або пухлинами шлунково-кишкового тракту кахексія зустрічається в 60% - 80% випадків.

“Коли настає кахексія, вона не є оборотною. У хворих на рак його розвиток, як правило, вказує на те, що справа наближається до результату. Як наслідок надзвичайної фізичної слабкості кахексичного пацієнта, медична команда майже завжди змушена зменшити ліки або навіть призупинити променеву терапію або хіміотерапію », - сказав Батіста.

«Пріоритетом онкологів є не лікування кахексії, а атака пухлини. Однак факт знання причин, що призводять до розвитку цього серйозного метаболічного синдрому, може призвести до відкриття препаратів, які, послаблюючи наслідки кахексії, змушують її не так сильно втручатися в безперервність лікування раку ", - сказав він. .

Ви можете прочитати статтю під назвою Порушення рецептора-4, що платить, пригнічує ремоделювання жирових тканин і збільшує виживання при синдромі кахексії раку (doi: 10.1038/s41598-018-36626-3), Феліпе Енрікес, Магно А. Лопес, Феліпе О. Франко, Памела Нобл, Калтінайтіс Б. Сантос, Луана Л. Буено, Віктор А. Корреа, Олександр Х. Бедард, Adilson Guilherme, Alexander Birbrair, Sidney B. Peres, Stephen R. Farmer та Miguel L. Batista Jr., за таким посиланням: www.nature.com/articles/s41598-018-36626-3.

Про дослідницький фонд Сан-Паулу (FAPESP)