"Найважливіша мета - практикуючим лікарям зрозуміти концепцію біоподібності", - говорить д-р. Професор Ева Шекё, заступник директора Інституту фармакології Університету Земмельвейс, дала інтерв’ю Медичній трибуні. Ми поговорили з президентом Угорського фармацевтичного товариства про групу біологічних препаратів, які включають білкові та полісахаридні препарати, вакцини та засоби генної терапії.

- У 2013 році OEP витратив 17% фармацевтичного фонду на біологічні терапевтичні продукти, майже 50 мільярдів HUF. Очікується подальше розширення ринку біопрепаратів?

- У випадку біопрепаратів може бути стільки різниць між різними партіями оригінального продукту, скільки між оригіналом та біоподібним.?

- Структура білків в основному визначається процесом їх виробництва. Це також може спричинити різницю у оригінального виробника, якщо, наприклад, зміна процесу внесена через зміну виробничого майданчика або збільшення обсягу виробництва: можуть бути зміни в посттрансляційних модифікаціях молекули або різних ізоформ. Виробник повинен довести тестами якості, що жодних змін не було внесено настільки, що це впливає на ефект та безпеку препарату. У разі значних розбіжностей орган може призначити додаткові обстеження (доклінічні або навіть клінічні).

терапевтичних

- Посттрансляційна модифікація молекул білка не може бути запланована заздалегідь?

- При виробництві білкових препаратів зараз відносно легко виробляти білки з правильною амінокислотною послідовністю. Проблема спричинена вторинними, посттрансляційними модифікаціями в клітинах після встановлення первинної послідовності білкового ланцюга. Це здебільшого глікозилювання - тобто цукри, пов’язані з білковим ланцюгом, - це не дуже керовано. Кінцевий результат може бути найрізноманітнішим, залежно від того, які клітини виробляють даний білок і де прикріплюються цукри, що впливає на просторову структуру білка, його ділянки зв’язування і, отже, на лікарський ефект.

- Тобто біопрепарати є принаймні на порядок складніші за хімічні речовини?

- Так. Прорив у виробництві біологічних агентів був здійснений за допомогою технології рекомбінантної ДНК, яка дозволила виробляти білки у великих масштабах в культурах клітин, які раніше можна було лише їх витягати, і створювати білки, які не зустрічаються природним шляхом в організмі. Таким чином, можна було виробляти молекули з кращими властивостями, такими як різна тривалість дії, такі як аналоги інсуліну, і через них став доступний ряд нових точок атаки. За своєю складністю білкові препарати також сильно відрізняються один від одного. Глікозилювання особливо важливе для моноклональних антитіл, але є білки, які взагалі не характеризуються.

- На сьогоднішньому рівні технологічного розвитку, наскільки можливо витягти діючу речовину з культури клітин, наскільки легко відокремити її від білків у поживному розчині? Тобто, наскільки чистими є біологічні агенти?

- саме бродіння - культивування клітин - вимагає складного процесу, оскільки дозволяє подальшу модифікацію білкового ланцюга; це також який поживний розчин, які умови, такі як температура, використовуються. Процес повинен триматися під контролем: мінливість молекули повинна бути в межах певної межі; необхідно знати, в яких критичних точках може відбутися збиття з рейок, де можуть відбутися зміни, що впливають на ефективність або безпеку - досвід дозволяє цим критичним точки, щоб бути відомими, непередбачуваними. Потрібно подбати про те, щоб у білковому ланцюзі не відбулося розщеплення чи модифікації заряду - що в іншому випадку легше контролювати, ніж контролювати глікозилювання - і дійсно важливо, щоб у препараті не було чужорідного білка. З усіх цих причин контроль якості має першорядне значення у виробництві біологічних агентів, тому умови однакові протягом усього виробництва препарату - саме тому біологічні агенти, крім іншого, такі дорогі. Вилучення білка з клітинної культури та його очищення також дорого коштують - але процес, який сьогодні здійсненний.

- Виробники прагнуть вдосконалити технологію, теоретично можна вдосконалити процедури взагалі?

- Звичайно, виробництво також можна вдосконалити, але аналітичні процедури також повинні бути розроблені в майбутньому, щоб показати, наприклад, де саме відбулися посттрансляційні зміни. Виявлення глікозилювання також має важливе значення при дослідженні біомаркерів, оскільки глікозилювання деяких тілесних білків може змінюватися при деяких захворюваннях, навіть як ознака прогресування, тому, безумовно, було б добре краще зрозуміти цей процес. Також є можливість для вдосконалення в біології, щоб ми могли точно сказати, чому відбулася певна зміна під час виробництва.

- Чи очікується, що біологічні агенти поширяться на терапевтичні зони, крім лікування хронічного запалення та пухлин? Згідно з багаторічним досвідом, варто зайнятися їх розвитком?

- Першими пунктами нападу біологів з моноклональних антитіл справді були цитокіни, які беруть участь у запальних процесах та факторах росту та їх рецепторах, що сприяють розвитку пухлин, тому ми вперше застосували їх при лікуванні хронічних запальних, аутоімунних захворювань та пухлин та як і раніше використовують їх у цих показаннях. найчастіше. Однак біологічний розвиток йде надзвичайними темпами майже у всіх терапевтичних областях. Досі є невеликий досвід їх тривалого застосування, хоча це є важливим фактором при лікуванні хронічного запалення. Чи можуть пацієнти використовувати їх нескінченно? Чи можуть вони перестати їх використовувати? Чи характеризуються вони довгостроковою втратою впливу? - ми ще не знаємо відповіді на ці запитання. Біологічна терапія раку є великою дилемою з точки зору економіки охорони здоров’я. Багато-багато нових препаратів збільшують виживання на кілька місяців, але вони дуже дорогі - як антитіла, так і невеликі молекули, що забезпечують цілеспрямовану терапію, хоча останні набагато дешевші у виробництві.

- У яких зонах індикації доступні біологічні індикатори та згідно з якими правилами ви можете вибрати між оригінатором та його біоподібним?

- Наразі в терапії з’явилися переважно колонієстимулюючі фактори та гормон росту, подібні до гемопоезу, а аналоги інсуліну зараз надходять. Моноклональні антитіла - це набагато більші молекули; до цього часу EMA прийняла таку послідовну молекулу. Велике питання полягає в тому, як перемикатися між оригінальним і біоподібним, або між різними біоподібними речовинами агента. Переключення між рецептурами жодним чином не рекомендується, оскільки це може збільшити ймовірність імунної відповіді. Цілком імовірно, що буде прийнято, що незалежно від того, з якої підготовки вони починають терапію, вони повинні продовжувати, якщо вона є ефективною і немає побічних ефектів, тобто якщо немає медичних причин перейти.

- Біосимулятори можуть бути навіть кращими за вихідну молекулу. Наскільки поширеним є це явище, яке називається біопідробством серед наступних біологів?

- Розробники біоподібних часто говорять, що вони могли б виробляти краще, ніж оригінал, але вони не можуть цього зробити, оскільки нормативні акти вимагають від них довести схожість. Технологія стрімко розвивається, тому вони, можливо, дійсно знають краще, але тоді їм доведеться розробляти її як самостійний препарат, який є дорожчим.

- Наскільки дешевше коштує біосимулятор?

- Близько 30%.

- Моніторинг побічних ефектів біопрепаратів є суворішим, ніж контроль хімічних речовин?

- Вони вимагають більшої уваги, оскільки досвіду їх використання все ще мало, особливо для біоподібних. Хоча кількість повідомлень про побічні реакції в Угорщині збільшується, ми все ще відстаємо від західноєвропейських країн. Однак, оскільки більшість біопрепаратів доступні в лікарні, їх дають пацієнтам там, і побічні ефекти частіше розпізнають. Типовим і загальним побічним ефектом біопрепаратів є те, що організм починає виробляти проти них антитіла. Хоча це часто не впливає на ефективність або безпеку, ефект може бути змінений, кліренс може бути швидшим або розвинутися важка імунна відповідь, навіть якщо сьогодні все менше і менше химер, тобто моноклональних антитіл, ліків, деякі (чверть) які є чужорідними (мишачими) білками та зростаючою кількістю гуманізованих або повністю людських антитіл.

- Крім білків, полісахариди також можуть бути біологічними агентами. Вони також настільки складні у виробництві?

- Полісахариди, які є похідними гепарину різних молекулярних розмірів, все ще отримують екстракцією, наприклад із свинячої дванадцятипалої кишки. Під час процесу, після екстракції, суміш з більш однорідним молекулярним розміром - більш передбачуваним ефектом - ці низькомолекулярні гепарини утворюються шляхом фрагментації. Ці засоби також можна використовувати вдома, призначаючи їх самим пацієнтам.

- У кількох презентаціях на Берлінському біологічному конгресі в лютому цього року згадувалося, що біспецифічні антитіла представляють нове покоління терапевтів на основі антитіл. Що саме вони?

- Тут варто згадати дві речі. З одного боку, кон'югати існують тоді, коли біопрепарат також намагаються використовувати як носій при лікуванні раку. Потім до біопрепарату приєднується невелика цитотоксична молекула, яка специфічно зв'язується з пухлинною клітиною, що призводить до набагато кращого співвідношення ефекту та побічного ефекту.
Біспецифічні антитіла, навпаки, можуть зв’язуватися одночасно з двома ділянками, атакуючи одночасно дві мішені, ускладнюючи пухлину обійти ліки та стати стійкою.

- Генна терапія також класифікується як біолог, однак наразі в цій категорії є лише один прийнятий препарат. Це був би тупик?

- Наразі велике питання полягає в тому, як ми можемо доставити препарат для генної терапії до клітин. Це майбутнє, це буде наступним великим напрямком розвитку.