Стаття медичного експерта

  • Патогенез
  • Симптоми
  • Форми
  • Діагностика
  • Що потрібно дослідити?
  • Які тести потрібні?
  • Інший діагноз
  • Лікування
  • Прогноз

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром (АЛПС) - це захворювання, засноване на вроджених вадах розвитку фазово-опосередкованого апоптозу. Це було описано в 1995 році, але з 1960-х років хвороба з подібним фенотипом була відома як синдром КанаЛе-Сміта.

аутоімунного

Хвороба характеризується хронічними незлоякісними лімфопроліферативними розладами та гіпергаммаглобулінемією, які можуть поєднуватися з різними аутоімунними порушеннями.

[1], [2], [3], [4], [5]

Патогенез

Апоптоз або фізіологічна загибель клітин - один із невід’ємних механізмів підтримки гомеостазу в організмі. Апоптоз розвивається внаслідок активації різних сигнальних механізмів. Особливу роль у регуляції системи кровотворення та імунної системи відіграє опосередкована апоптозом активація Fas-рецептора (CD95) при їх взаємодії з відповідним лігандом (Fas ліганд, FasL). Фас представлений на різних гемопоетичних клітинах, висока експресія рецептора Фас характерна для активованих лімфоцитів. Фасл експресується переважно CD8 + Т-клітинами.

Активація Fas-рецептора включає низку послідовних внутрішньоклітинних процесів, що призводять до порушення клітинного ядра внаслідок денатурації ДНК, зміни клітинної мембрани, що призводить до її розпаду на кілька фрагментів, без введення у позаклітинне середовище лізосомних ферментів та без індукції запалення. Передача апоптотичного сигналу в ядро ​​включає низку ферментів, званих каспазами, включаючи каспазу 8 та каспазу 10.

Опосередкований фаз апоптоз відіграє важливу роль в усуненні мутацій соматичних клітин в аутореактивних лімфоцитах і лімфоцитах, виконуючи свою роль у нормальній імунній відповіді. Порушення апоптотичних Т-клітин призводить до розширення активованих Т-клітин, а також так званих подвійних негативних Т-клітин, які експресують рецептори Т-клітин та приєднання a/b (TCRα/B), але не мають молекул CD4 або CD8. Дефект програмованої загибелі В-клітин, пов’язаний з підвищеним рівнем інтерлейкіну-10 (IL-10), призводить до гіпергаммаглобулінемії та збільшення виживання аутореактивних В-клітин. Клінічними наслідками є надмірне накопичення лімфоцитів у крові та лімфатичних органах, що збільшує ризик аутоімунної реакції та зростання пухлин.

На сьогоднішній день виявлено кілька молекулярних дефектів, що призводять до порушення апоптозу та розвитку ALLS. Це мутації в генах Fas, FasL, Caspase 8 і Caspaea 10.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптоми аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

ALPS відрізняються великою мінливістю ряду клінічних проявів та тяжкості, а вік клінічного прояву може також відрізнятися залежно від тяжкості симптомів. Бувають випадки дебюту аутоімунних проявів у зрілому віці, коли діагностовано АЛПС. Прояви лімфопроліферативного синдрому при народженні у вигляді піднятих лімфатичних вузлів усіх груп (периферичних, внутрішньогрудних, внутрішніх), збільшення розмірів селезінки та часто печінки. Розміри лімфатичних органів можуть змінюватися протягом життя, іноді зростаючи при інтеркурентних інфекціях. Лімфатичні вузли мають звичайну консистенцію, іноді щільну; безболісно. Бувають випадки вираженого прояву гіперпластичного синдрому, що імітує лімфому, із збільшенням периферичних лімфатичних вузлів, що призводить до деформації шиї, внутрішньогрудної гіперплазії лімфатичних вузлів аж до розвитку компресійного синдрому та дихальної недостатності. Описані лімфоїдні інфільтрати в легенях. Однак у багатьох випадках прояви гіперпластичного синдрому менш драматичні і залишаються непоміченими лікарями та батьками. Ступінь вираженості спленомегалії також дуже мінлива.

Тяжкість перебігу захворювання визначається головним чином аутоімунними проявами, які можуть розвинутися в будь-якому віці. Найпоширенішими є різні імунні гемопатії - нейтропенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, які можуть поєднуватися у вигляді двостадійної та тристадійної цитопенії. Може статися один епізод імунної цитопенії, але вони часто мають хронічний характер або повторюються.

В інших, більш рідкісні аутоімунні прояви можуть спостерігати аутоімунний гепатит, артрит, запалення слинних залоз, запальні захворювання кишечника, вузлувату еритему, панікуліт, увеїт, синдром Гілтена-Барре. Крім того, можуть бути різні висипання на шкірі, зокрема кропив’янка, субфебрилітет або лихоманка, не пов’язані з інфекційним процесом.

У пацієнтів з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом частота злоякісних пухлин зросла порівняно з популяцією. Описані випадки гемобластозу, лімфом та солідних пухлин (рак печінки, шлунка).

[14]

Форми

У 1999 р. Була запропонована робоча класифікація аутоімунного лімфопроліферативного синдрому на основі типу дефекту апоптозу:

  • ALP50 - це повний дефіцит CD95, який виникає в результаті гомозиготної мутації nuL1 в гені Fas/CD95;
  • ALPS I - Порушення передачі сигналу фас-рецептора.
    • ALPS 1a обумовлений дефектом Fas-рецептора (гетерозиготна мутація гена Fas);
    • ALPS 1b обумовлений дефектом ліганда Fas (FasL), який пов'язаний з мутацією у відповідному гені - FASLG/CD178;
    • ALPS Ic зумовлений нещодавно виявленою гомозиготною мутацією гена FA5LG/CD178;
  • ALPS II - дефект внутрішньоклітинної сигналізації (мутація в гені каспази 10 - ALPS IIa, в гені каспази 8 - ALPS IIb);
  • ALPS III - похибка молекули не визначена.

Тип успадкування

ALPS типу 0 - повний дефіцит CD95 - описано лише у кількох пацієнтів, оскільки у членів родини гетерозиготних немає гіпотетичного фенотипу ALPS, це аутосомно-рецесивний тип успадкування. Однак неопубліковані дані спостереження в сім’ї, в яких виявлено пацієнта з ALPS 0, не повністю погоджуються з цим твердженням. Дослідники виявили, що багато, якщо не всі, мутації є домінуючими і що, якщо гомозиготні, призводять до більш вираженого фенотипу захворювання.

Тип ALPS II успадковується аутосомно-рецесивно, і багато пацієнтів з цим типом захворювання спостерігали типові клінічні та імунологічні ALPS, включаючи аномальний Fas-опосередкований апоптоз у конструкції, що включає каспазу 8 (причетна на ранніх стадіях міжклітинної передачі сигналу при TCR та BCR рівень взаємодії) та каспаза 10 (які беруть участь в апоптотичних каскадах у всіх відомих рецепторах, що індукують апоптоз лімфоцитів).

[15], [16], [17], [18]

Діагностика аутоімунного лімфопроліферативного синдрому

Однією з ознак лімфопроліферативного синдрому може бути абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові та кістковому мозку. Вміст лімфоцитів збільшується за рахунок В і Т-лімфоцитів, в деяких випадках лише за рахунок однієї з субпопуляцій,

Характерною особливістю є збільшення вмісту в периферичній крові подвійних негативних лімфоцитів з фенотипом CD3 + CD4-CD8-TCRα/b. Ці самі клітини знаходяться в кістковому мозку, лімфатичних вузлах, інфільтратах лімфоцитів в органах.

Зниження експресії CD95 (Fas-рецептора) на лімфоцитах не є діагностикою аутоімунного лімфопроліферативного синдрому, оскільки його рівень може залишатися в межах норми при деяких дефектах мутації Fas у внутрішньоклітинному домені, а також на ALPS II та тип III.

Типовою особливістю аутоімунного лімфопроліферативного синдрому є гіперімуноглобулінемія через підвищений рівень всіх та окремих класів імуноглобулінів. Темп приросту може бути різним.

Є поодинокі випадки аутоімунного лімфопроліферативного синдрому з гіпоімуноглобулінемією, які не з’ясовані. Імунодефіцит є більш типовим у пацієнтів з ALPS IIb, хоча він також описується з типом ALPS 1a.

У пацієнтів можуть бути виявлені різні аутоантитіла: антитіла проти клітин крові, ANP, антитіла проти нативної ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитіла проти коагуляції з фактором VIII.

Вони повідомляли про підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові у пацієнтів з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом; Очікується вторинна природа гіпертригліцеридемії через посилену продукцію цитокінів, що впливають на ліпідний обмін, особливо фактор некрозу пухлини (ФНО). У більшості пацієнтів з аутоімунним лімфопроліферативним синдромом було виявлено значне підвищення рівня ФНП. У деяких пацієнтів рівень гіпертригліцеридемії корелює із перебігом захворювання та зростає із загостренням.

Необхідність диференціальної діагностики зі злоякісними лімфомами дає показання до біопсії відкритих лімфатичних вузлів. Морфологічне та імуногістохімічне дослідження лімфатичних вузлів виявляє гіперплазію паракортикальної ділянки, а в деяких випадках і фолікулів, інфільтрацію лімфоцитів Т і В, імунобластів, плазматичних клітин. У деяких випадках виявляються гістіоцити. Структура лімфатичних вузлів зазвичай відкладається в окремих випадках може бути більш вираженою через змащену змішаною клітинною інфільтрацією.

Змішана лімфоїдна інфільтрація, включаючи клітини подвійного негативного числа пацієнтів, була виявлена ​​у пацієнтів, які перенесли спленектомію з приводу хронічної імунної гемопатії.

Специфічним методом діагностики лімфопроліферативного аутоімунного синдрому є дослідження периферичного мононуклеарного (ПМН) апоптозу у пацієнта in vitro після індукції моноклональними антитілами проти Fas-рецепторів. У ALPS кількість апоптотичних клітин не збільшується при інкубації ПМН з антитілами проти FasR.

Методи молекулярної діагностики, спрямовані на виявлення мутацій у генах Fas, каспази 8 і каспази 10. Для нормальних результатів апоптоз ПМН та наявність фенотипового малюнка показані в дослідженні ALPS гена FasL

[19], [20], [21]