Національний інститут ендокринології

дорослої

Латентний аутоімунний діабет дорослого або діабет 1 типу з повільним прогресуванням: визначення, патогенез, симптоми, діагностика та лікування

Резюме

DeCS: ІНСУЛІННОЗАЛЕЖНИЙ ЦУКРОВИ ЦУКРОВИЙ ЦІЛ/класифікація; ІНСУЛІН-ЗАЛЕЖНИЙ ЦУКРОВИЙ ЦУКР/діагностика; ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ, ІНСУЛІН-ЗАЛЕЖНИЙ/хіміотерапія.

Класифікація цукрового діабету, незалежно від того, залежить вона від вживання інсуліну чи ні, не точно відповідає патогенезу діабетичного синдрому. Діабет типу 1 (DM1) та типу 2 (DM2) мають дуже чітко визначені генотипові та клінічні відмінності у структурі секреції інсуліну. Існує незначна кількість хворих на цукровий діабет 2 типу, які спочатку підтримують хороший метаболічний контроль за допомогою дієти та/або пероральних гіпоглікемічних сполук (ОНС) і яким поступово, за відносно короткий час, потрібен інсулін для підтримки адекватного метаболічного контролю.

Відповідно до сучасних концепцій, DM1 розвивається у генетично схильних суб'єктів шляхом комбінованого процесу пошкодження, спричиненого агентами навколишнього середовища (вірусами та хімічними агентами, серед інших) та аутоімунними реакціями, що призводить до руйнування В-клітин підшлункової залози. 1 Що стосується DM2, загальновизнано, що аутоімунітет не відіграє основної патогенної ролі. Однак деякі автори 2-12 описали наявність антитіл до панкреатичних острівців (ICA) у 2,2% - 22% діабетиків, класифікованих як тип 2, і у деяких з цих предметів необхідна інсулінотерапія. З іншого боку, було показано, що наявність ВСА пов'язано з прогресуючим погіршенням функції В-клітин у цих пацієнтів. 5-8 У таблиці 1 наведені деякі з вищезазначених характеристик у осіб з ICA-позитивним T2DM порівняно з пацієнтами з ICA-негативним T2DM у групі досліджених нами кубинських діабетиків 2 типу.

Таблиця 1. Клінічні та метаболічні характеристики "діабетиків 2 типу" з антитілами до острівцевих клітин (ICA) та без них

a p = 0,024 проти ICA- d p = 0,048 проти ICA-
b p = 0,016 проти ICA- e p = 0,026 проти ICA-
c p = 0,011 проти ICA- f p = 0,002 проти ICA-

DM2: Діабет 2 типу.
Тести на рівень глюкози в крові проводили через 3 дні тижня після амбулаторного прийому діабетиків.

Сприйнятливість до розвитку ДМ1 підвищена у пацієнтів з HLA-DR3, DR4 або гетерозиготною формою DR3/DR4 та знижується у пацієнтів з HLA-DR2 у порівнянні з недіабетичними контролями. 13 Люди з ВМК-позитивним DM2 демонструють збільшення частоти HLA-DR3 та DR4. 14

Тумі та ще 15 осіб у 1999 р. виявили, що генотипи HLA з високим ризиком (HLA-DQB1 * 0201/0302) частіше зустрічаються у суб'єктів із позитивним T2DM на антиглутамічні антитіла до декарбоксилази (AGAD +), ніж у негативних на T2DM осіб до AGAD (13% проти 4 %; p = 0,002). Однак генотипи високого ризику були рідшими у пацієнтів із DM2 AGAD + у порівнянні з молодими людьми та дорослими з DM1 (0201/0302 або 0302/X; 36 проти. 66 проти.64%; стор.15

Груп та ще 16 вважають, що суб'єкт страждає на аутоімунний діабет у дорослих (LADA), коли він спочатку класифікується як "діабетик 2 типу", у якого синдром починається після 35 років і який, як правило, пізніше потребує інсулінотерапії в відносно короткий час, що також має більшу асоціацію з виробленням ВСА, антимікросомних щитовидної залози та протишлункових тім’яних антитіл. Цей тип діабету також називають повільно прогресуючим діабетом 1 типу.

Різні дослідники виявили, що наявність антитіл проти GAD65 у вперше діагностованих діабетиків, класифікованих як "діабетики 2 типу", асоціюється з високим ризиком пізньої інсулінової залежності та прогресуючої дисфункції В-клітин. 17 Туомі та ще 17 та Zimmet та інші, 18 продемонстрували, що наявність AGAD вище, ніж у ICA, щоб відрізнити діабетиків 2 типу з LADA.

Все вищесказане свідчить про те, що LADA є гетерогенним станом, що включає клінічний тип діабету з дефіцитом інсуліну, що характеризується наявністю аутоантитіл (ICA та/або AGAD) та антигенів HLA-DR, пов'язаних із прогресуючою втратою функції. клітин.

Частота ВГЧ, виявлена ​​в нашій країні при вивченні групи з 1000 діабетиків, спочатку класифікованих як суб'єкти із СД2, коливалась приблизно 6,3%, а в інших дослідженнях з меншими зразками пацієнтів вона становила від 16,2 до 17% у діабетиків типу 2, 12, 19,20, що є подібним до опису в європейських країнах, де він коливається від 5,1 до 16%, 2,5,8,17,21,22, хоча наша частота ВВЧ вище, ніж у Японії (2,0-3,0%) і Сінгапур (4,8%). 6,23 Ці відмінності в частоті ВГЧ можуть бути обумовлені наявними расовими відмінностями між різними групами населення 24-32 (Таблиця 2).

Таблиця 2. Частота анти-острівцевих антитіл (ICA) та анти-глутамінової кислоти декарбоксилази (AGAD) у "діабетиків 2 типу"

DM2: Діабетики типу 2. FS: Порушення, спричинене пероральними гіпоглікемічними препаратами. CD: Коротка тривалість діабету (діагноз менше 5 років). LD: Тривалий діабет. Ідентифікатор: дефіцит інсуліну. NID: Інсулінодефіцитний.

Необхідно виявити ЛАДА рано і правильно, враховуючи клінічні, біохімічні та імунологічні аспекти перед початком лікування. Ця процедура є важливою для правильного вибору типу лікування, яке буде застосовуватися, з метою уповільнення аутоімунного процесу, досягнення хорошого метаболічного контролю та більшої виживаності функції В-клітин підшлункової залози.

Визначення

LADA можна визначити як такий, який спостерігається у суб’єктів, які, мабуть, діагностуються як DM2 і характеризуються головним чином наявністю ICA та/або AGAD, з генетичною сприйнятливістю через наявність гаплотипів HLA-DR. На момент клінічного діагнозу вони можуть мати або не мати дефіциту інсуліну, і вони виявляють загальну втрату функції В-клітин підшлункової залози з часом.

Сучасна класифікація цукрового діабету включає прихований аутоімунний діабет дорослої людини (ЛАДА) як тип повільно прогресуючого діабету 1 типу. 33

Патогенез

LADA має кілька позитивних аутоімунних маркерів, особливо AGAD та ICA, що передбачає аутоімунне руйнування В-клітин підшлункової залози, що спричиняє дефіцит інсуліну. 7,9,17,21,34-36

Шимада та інші, 37 виявили інсуліт (лімфоцитарна інфільтрація Т-клітинами) у діабетику 2 типу, позитивному для АГАД із залишковою функцією В-клітин. Гістологічний аналіз біопсії підшлункової залози, отриманої під час операцій на черевній порожнині, показав інфільтрацію Т-лімфоцитів переважно з клітин CD4 +, замість CD8 +, хоча частка клітин CD4 + і CD8 + змінювалася на кожному острівці окремо. 37,38

Морімото та ін., 36 припускають, що наявність AGAD може бути транзиторною без аутоімунного руйнування В-клітин, оскільки експресія GAD залежить від рівня глюкози. Отже, високий рівень глюкози в плазмі може спричинити позитивність AGAD і, навпаки, нормалізація рівня глюкози за допомогою адекватного лікування інсуліном може змінити позитивність цих антитіл. Ці результати, на наш погляд, можуть бути справедливими, якщо врахувати, що зниження рівня AGAD може бути також обумовлене рештою В-клітин внаслідок лікування інсуліном (зменшення глюкотоксичності), відповідального за зменшення експресії GAD у клітин. 36,40,41 Не завжди при високому рівні глюкози існує позитивність до антитіл проти GAD, для цього необхідна наявність генів сприйнятливості до продукції цих антитіл або це пов'язано з наявністю інфекції ентеровірусом. 42,43 Гіпотеза, запропонована Морімото та 36 інших не повністю з’ясовують патогенез у цього суб’єкта.

Припускають, що, в якості альтернативи, наявність ICA або AGAD може не бути пов'язана з аутоімунітетом через їх етіологію. Суб'єкти з DM2 можуть мати на 10-50% менше В-клітин у порівнянні з недіабетичними контрольними групами, і спостерігається руйнування В-клітин може відбуватися за допомогою неаутоімунного механізму, включаючи відкладення амілоїдів, можливо, вивільняючи аутоантигени В-клітин, які можуть індукують утворення антитіл як побічний ефект. Однак стійка реакція антитіл рідко розглядається як наслідок первинної патології. 21 Наприклад, у пацієнтів з фіброкалькульозом підшлункової залози, які страждають деструктивним хронічним панкреатитом, наявність AGAD не виявлено. двадцять один

Мартинка та ін., 44 припускають, що у LADA у суб'єктів, спочатку класифікованих як діабетики 2 типу, можливо, паралельно можуть співіснувати аутоімунний інсуліт та резистентність до інсуліну. Ці твердження потрібно підтвердити.

Клінічні аспекти

LADA має клінічні, біохімічні та генетичні характеристики, подібні до діабету 1 типу, 4-8, але генетично не ідентичні. 15.37

Наш досвід дослідження цього типу діабету у дорослих (ICA + та/або AGAD +) показав, що ці суб'єкти молодші за діабетиків 2 типу без аутоімунітету, мають меншу тривалість діабету та нижчий індекс маси тіла (ІМТ) . У 50% з них спостерігається дефіцит інсуліну, про що свідчить низький рівень С-пептиду, більша частота потреби в лікуванні інсуліном, менша сімейна історія (батьків) DM2, висока частота антимікросомних щитовидних та протишлункових тім'яних антитіл, а також гаплотипи HLA -DR4 порівняно з діабетиками 2 типу без аутоімунітету підшлункової залози 19 (таблиці 1, 3 та 4). Інші дослідники, вивчаючи LADA, виявляють подібні характеристики до тих, що згадувались раніше. 4,7,8,15,17

Таблиця 3. Частота інших антитіл щодо присутності АГЧ у "діабетиків 2 типу"