Передумови

Синдром дефіциту транспортера глюкози типу 1 (GLUT1-DS) спричинений гетерозиготними мутаціями гена SLC2A1. Транспорт глюкози впливає через гематоенцефалічний бар’єр і в астроцити. Це врешті-решт призводить до дефіциту енергії мозку. 1 GLUT1-DS, як правило, асоціюється із затримкою розвитку, постійними руховими розладами та пароксизмальними проявами, включаючи нападоподібні епілептичні та неепілептичні епізоди. 1 2 Однак фенотиповий спектр набагато ширший: індукована фізичним навантаженням нападоподібна дискінезія іноді може бути основним або єдиним проявом захворювання. 3. 4

glut

Кетогенна дієта є стандартом догляду в GLUT1-DS, 15, який забезпечує кетонові тіла як альтернативне джерело енергії для мозку. Потрібні інші альтернативні методи лікування, оскільки багатьом пацієнтам важко дотримуватися сильних обмежень цієї дієти. Тригептаноїн (UX007; Ultragenyx Pharmaceuticals, Новато, США) - тригліцерид із середньою непарною ланцюгом, який містить три 7-вуглецеві жирні кислоти з анаплеротичними властивостями. 6–8 На відміну від однорідних ланцюгових жирних кислот, які можуть генерувати лише ацетил-КоА, тригептаноїн забезпечує як ацетил-КоА, так і пропіоніл-КоА, два ключових джерела вуглецю для циклу Кребса. 9 10

Нещодавно ми продемонстрували, що тригептаноїн різко зменшив кількість неепілептичних пароксизмальних проявів протягом 2 місяців у GLUT1-DS на 90% та покращив енергетичний профіль мозку пацієнта.9 Тут ми хочемо оцінити тривалу клінічну ефективність тригептаноїну у дітей та дорослі з GLUT1-DS.

Методи

Ми розширюємо наш протокол дослідження (NCT02014883) на основі дивовижної короткочасної відповіді тригептаноїном. 9 Усі учасники та/або їхні законні опікуни підписали нову інформовану згоду. Серед шести раніше повідомлених пацієнтів, які завершили початкове дослідження, 9 п'ять пацієнтів (P1, P3 - P6) вирішили взяти участь у продовженні дослідження. Пацієнтка Р2, яка не змогла дотримуватися кетогенної дієти через кілька місяців до дослідження, відмовилася від продовження через сильний апетит до глюкози. Характеристика пацієнта була такою ж, як і в початковому дослідженні. 9 Тригептаноїн був повторно введений після початкової фази відміни від дослідження (рис. 1А). Дослідження тривало 3 роки, розділене на чотири фази: (1) короткочасне відновлення (6 місяців); (2) відновлення в середньостроковій перспективі (6 місяців); (3) другий рік спостереження (1 рік); та (4) третій рік спостереження (1 рік).

Тригептаноїн, як правило, зменшував середню тривалість загальних пароксизмальних подій, особливо протягом другого та третього року спостереження (додаткова онлайн-таблиця e1). Така ж тенденція поліпшення спостерігалася і у тригептаноїну за шкалою CGI-S: в середньому пацієнти переходили від середньохворих на початку дослідження до легко хворих через 2 або 3 роки лікування тригептаноїном (додаткова таблиця онлайн e1).

Вимірювані наприкінці кожного періоду рівні пропіонілкарнітину та кетокислоти С5 у плазмі крові були вищими після лікування тригептаноїном (дані не наведені), що відображає адекватний метаболізм тригептаноїну.

Хоча наше дослідження не було розроблене для оцінки когнітивних результатів, ми спостерігали поліпшення когнітивних показників під час продовження дослідження. Порівняно з початком дослідження Р1 покращив загальний рівень IQ (від 63 до> 72), словесний рівень IQ (від 62 до> 72) та показник IQ (від 67 до> 75) після 2 років лікування тригептаноїном, а Р3 покращив їх шкільна успішність.

Обговорення

У п’яти пацієнтів з GLUT1-DS лікування тригептаноїном призвело до різкого (97%) та стійкого зменшення рухових та немоторних пароксизмальних подій протягом 3 років. Величина та тривалість цієї відповіді підтверджують терапевтичну користь тригептаноїну та усувають ефект плацебо.

Список літератури

  1. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, et al. Дефектний транспорт глюкози через гематоенцефалічний бар’єр викликає стійку гіпоглікорахію, судоми та затримку розвитку. N Engl J Med 1991; 325: 703-9. doi: 10.1056/NEJM199109053251006