Дослідження некодуючої ДНК допомагає краще зрозуміти розвиток стійких до лікарських засобів пухлин передміхурової залози, - показали, зокрема, дослідники з Інституту фізики університету Етвеша Лоранда, опубліковані в журналі Cell.
Дві міжнародні дослідницькі групи різними методами, але посилюючи один одного, вказали на механізм, який відіграє важливу роль у розвитку передових пухлин передміхурової залози та стійкості до медикаментозного лікування. Ці дві публікації з’явилися в одному з найпрестижніших журналів галузі, Cell. Дослідники з Інституту фізики Університету Етвеша Лорана також брали участь у дослідженнях одного з досліджень.
Іштван Чабай, професор кафедри фізики складних систем Університету Етвеша Лорана, проводив оцінку складних генетичних та епігенетичних даних зі своєю дослідницькою групою. Робота Дезше Ріблі, докторанта, була надзвичайно важливою для визначення положення зміни кількості копій та розривів хромосом, а також для аналізу епігенетичних вимірювань. Дослідницька група проводить аналогічні наукові аналізи “великих даних” в інших вітчизняних та міжнародних співпрацях в рамках нещодавно створеної ELTE Biotechnology FIEK. Професор Чабай разом зі своїм співавтором Сандором Спішаком та дослідником Інституту раку Дани Фарбер при Гарвардському університеті роками вивчають молекулярно-генетичні проблеми. До авторів публікації належать інші угорські дослідники (Вікторія Тиса, Золтан Салласі, Норберт Солімосі), які вже багато років співпрацюють з групою Касабай.
ДНК-код некодера
Лише менше 2% послідовності ДНК геному людини (3,2 мільярда пар основ) містять будівельні блоки клітин, гени, що кодують білки. Функція решти 98%, так звана некодуюча частина, яку раніше вважали незначною, набагато менш відома, але все більше досліджень доводить, що вона відіграє важливу роль у контролі залучення генів та формуванні три- просторова структура всередині клітини. Розуміння точного шляху цих процесів все ще очікується, але це дедалі інтенсивніше досліджувана сфера. Зараз так багато впевненого, що так звані епігенетичні моменти (метилювання ДНК, модифікація білка гістону, фактори транскрипції) відіграють центральну роль у впливі на ДНК, подаючи різні «сигнали» про її функцію, активність та просторову структуру.
"Це як пульт дистанційного керування. "
Початкове питання дослідження полягало в тому, чому понад три чверті метастатичного раку передміхурової залози, від якого щороку вмирають десятки тисяч чоловіків, лише в США стають стійкими (спочатку ефективними) до так званих методів лікування андрогенної депривації. На сьогоднішній день відомо, що явище зумовлене своєрідною надмірною активністю гена рецептора андрогену (AR) в Х-хромосомі, що є результатом реакції пухлинних клітин на медикаментозне лікування (гормональна терапія). До цього часу вважалося, що більш високий рівень білка AR просто зумовлений подвоєнням гена AR (зміна числа копій). У щойно опублікованому дослідженні дослідники виявили регуляторну область понад півмільйона пар основ з гена AR, який називається підсилюючим елементом, у некодуючій ДНК, яка відіграє важливу провідну роль у процесі.
Метью Фрідман, керівник дослідження, порівнює підсилювач з пультом дистанційного керування телевізором, який може повністю віддалено включати і вимикати ген AR. Метастатичні пухлини вивчають і успішно застосовують цей корисний процес, тобто, «увімкнення пульта дистанційного керування», під час їх зростання. Здорові клітини не здатні цього робити.
За результатами дослідження, це не ампліфікація генів у традиційному розумінні. Це пов’язано з тим, що спочатку енхансер повинен стати активним, що можливо лише в клітинах пухлини. В результаті збільшується вироблення білка рецептора андрогену, а потім рівень білка ще більше збільшується шляхом множення енхансеру окремо або разом з геном AR. Було помічено, що сам ген AR ніколи не ампліфікується.
Голка в копиці сіна
Автори продемонстрували, що множення лише енхансерної області підвищує рівень AR. Крім того, було встановлено, що активований підсилювач стає важливим для виживання клітин. Це пов’язано з тим, що якщо область підсилювача була пошкоджена у правильному положенні або повністю видалена з ракових клітин інструментами генної інженерії CRISPR/Cas9, це призвело до загибелі ракових клітин.
Шандор Спішак наголосив, що це дуже вирішальний приклад того, як пухлинні клітини можуть скористатися інформацією, що зберігається в ДНК і ДНК. За допомогою підсилювача, представленого в дослідженні, реактивація епігенетичної програми реалізується в метастатичних пухлинах, яка активується лише під час розвитку клітин простати під час індивідуального розвитку, а потім, як правило, залишається на все життя. На даний момент ми маємо лише часткову інформацію про точний механізм - увімкнення та вимкнення молекул. Розгадавши це, що також є наступним кроком у нашому дослідженні згідно з нашими планами, може поставити можливості досліджень цільових препаратів на нові основи, додав дослідник. За словами Норберта Солімозі, оскільки ідентифікований сегмент ДНК не є або лише частково знайдений у кількох видів тварин (наприклад, миші, щури), можна припустити, що ці види можна використовувати лише обмежено в якості модельних тварин у дослідженнях прогресивних досліджень пухлини передміхурової залози.
Автори іншої статті, опублікованої паралельно, змогли виявити фрагменти ДНК, що виходять з пухлини, за зразками крові та знайти зміну кількості копій підсилювача AR між ними, як описано вище. Це підтверджує відкриття та підвищує можливість навіть використання останніх результатів досліджень як діагностичного біомаркера.