Протягом останніх шести десятиліть медицина підходила до пухлин з метою знищення. Однак майже завжди є пухлинні клітини, які переживають навіть найрішучішу терапію і, вдруге, відновлюють пухлину, яку набагато важче атакувати. Обмеження традиційної стратегії підвищують ймовірність того, що рак насправді не слід перемагати, а контролювати.

замість

Традиційні стратегії лікування раку засновані на передумові, що пацієнт виграє від повного знищення пухлини, і для цього лікування має «йти до стіни». Операції з видалення пухлини проводяться в дусі хірургічної радикальності, делікатно балансуючи між максимально повним видаленням пухлини та підтримкою функції навколишніх тканин; і, плануючи опромінення та лікування, вони намагаються встановити високу терапевтичну інтенсивність, яка просто терпима для пацієнта. Вони роблять все це з надією, що до кінця процесу лікування пухлина не залишиться вісником. Але досвід показав, що це майже неможливе завдання, і навіть саме агресивне лікування, здається, активно сприяє подальшому рецидиву пухлини.

Через шістдесят років відбулася зміна парадигми в онкології?

Після шести десятиліть спроб - звичайно, зі значними результатами, але з невдачами з точки зору кінцевої мети - деякі дослідники та лікарі наполягають на зміні парадигми в онкології. На їх думку, замість прагнення до повного лікування раку, рак слід перетворити на своєрідний хронічний стан, з яким можна жити десятки років. Майбутнє медицини раку може бути не остаточною перемогою над пухлинами, а "приборканням" пухлин як хвороби.

жити з пухлиною - це те саме, що мати добре підтримуваний діабет.

Згідно з новою стратегією, для того, щоб пухлини можна було контролювати в довгостроковій перспективі, ми не повинні атакувати їх так фронтально, як це було до цього часу. Роберт Гатенбі, професор-дослідник онкологічного центру Лі Моффіт у Флориді, за останні роки розробив неабиякі теоретичні основи, щоб закласти основу для нового, більш «щадного» лікування пухлин. Як прес-секретар школи, що сприяє екологічній еволюції пухлин, Гатенбі розглядає пухлини як екосистеми, в яких відбувається еволюційний процес, заснований на дарвінівському відборі. Пухлини, як справжня спільнота життя, неоднорідні: як пухлинні клітини, так і мікросередовище, яке вони відчувають, різняться залежно від місця.

Відомо, що пухлини засновані на генетичних змінах і мутаціях, а нові та нові мутації постійно з’являються під час еволюції пухлини. Тому відмінності між пухлинними клітинами можна пояснити, частково, принаймні, різними мутаційними схемами кожної субпопуляції пухлини. Однак пухлинні клітини можуть змінюватися, щоб адаптуватися до навколишнього середовища та викликів, з якими вони стикаються, без необхідності набувати нових мутацій: досить повторно регулювати рівень експресії їх готових до кодування білків у геномі.

Різноманітність, детоксикація та конкуренція - три великі зброї пухлинних клітин

Модель лікування Гатенбі базується на трьох основних припущеннях, усі з яких підтверджуються переконливими експериментальними даними. По-перше, вона базується на гіпотезі, що пухлинні клітини відрізняються за своєю сприйнятливістю до терапії ще до початку лікування. Через вищезазначену неоднорідність пухлин деякі пухлинні клітини будуть краще реагувати, а інші - менше на ліки.

Друга гіпотеза полягає в тому, що після початку лікування пухлинні клітини не обов’язково повинні набувати нових мутацій, щоб стати більш стійкими, але достатньо активувати детоксикаційні метаболічні шляхи, які природно існують у клітинах. Це важливо, оскільки, застосовуючи свої вже існуючі інструменти, клітини можуть стати стійкими до терапії набагато швидше, ніж якби їм довелося чекати «щасливих» мутацій. Породження мутацій є по суті випадковим процесом, і навіть якщо мутації, що проводять резистентність, надають селективної переваги своєму носієві, поява нових мутацій та процес відбору передбачають послідовний поділ клітин. "Пік" детоксикаційного метаболізму, навпаки, не вимагає ділення клітин, лише активація відповідних генів.

Нарешті, Гатенбі також включає в модель третю гіпотезу про те, що субпопуляції пухлинних клітин, як члени природного життєвого співтовариства, конкурують між собою в межах пухлини за середовище існування та поживні речовини.

На основі цих трьох основних припущень можна зробити важливі висновки щодо внутрішньої динаміки пухлин. Під час хіміотерапії стійкі до лікування пухлинні клітини, очевидно, мають селективну перевагу перед своїми сприйнятливими аналогами, тобто стійкі клітини більш придатні за наявності терапії, оскільки зовнішній тиск селекції - краща відтворюваність - ніж сприйнятливі.

Поки що це не є особливим сюрпризом. Однак Гатенбі звертає увагу на ключовий факт

за відсутності хіміотерапії придатність якраз навпаки: стійкі клітини менш здатні до проліферації, ніж ті, що сприйнятливі до лікування.

Причиною цього є пошук механізму опору.

Універсальні насоси - вперті клітини пухлини

Найпоширеніший прийом серед пухлинних клітин для протидії дії хіміотерапевтичних засобів - використання великої кількості т.зв. вони розміщують на своїй поверхні насос із стійкістю до різних лікарських засобів. Насоси для стійкості до різних лікарських засобів - це білки, які, вбудовані в клітинну мембрану, пильно захищають від чужорідних молекул, що намагаються потрапити ззовні, і якщо їх виявлять, їх викидають, перш ніж вони зможуть проникнути всередину клітини. Назва насосів свідчить про те, що вони здатні виявляти та видаляти низку хімічно не пов'язаних сторонніх клітинних сполук, роблячи клітину стійкою до незліченних потенційних препаратів.

Однак цей захист, звичайно, не безкоштовний: клітина оплачує роботу насосів у валюті твердої енергії. Було показано, що пухлинні клітини можуть присвячувати до третини свого загального виробництва енергії робочим насосам. Ці величезні витрати окупляться - приносячи вибіркову перевагу в гонці здібностей - якщо насосам є від чого захищатися. Однак у "мирний час", тобто за відсутності хіміотерапії, клітини без насосів приділяють всю енергію, яку їх стійкі конкуренти присвячують харчуванню своїх насосів, для власного росту та розповсюдження. І оскільки стійкі та чутливі субпопуляції конкурують за однакові обмежені ресурси, за відсутності лікування стійкі клітини, які марно витрачають свою енергію, не витримують боротьби.

Побічні ефекти інтенсивної хіміотерапії

Таким чином, модель передбачає, що за відсутності препарату пухлинні клітини, що реагують на лікування, будуть репресувати та контролювати стійкі до лікування субпопуляції шляхом конкуренції. Натомість інтенсивна хіміотерапія, наближаючись до максимально переносимої дози, докорінно порушує баланс сил та порушує статус-кво до терапії. За таких обставин,

коли клітини, чутливі до лікування, масово гинуть, раніше стійкі субпопуляції починають вибухово розширюватися.

Екологія добре знає це явище, відоме як "випуск конкуренції", і іноді усвідомлює його катастрофічні наслідки. Що станеться, якщо нещодавно введений гербіцид знищить лише деякі з видів бур’янів, що конкурують в природі? Інші, звільнені від конкурентних обмежень, затоплюють все середовище існування і більше не можуть захищатись від них тим же гербіцидом. Дуже подібний процес відбувається в нашому кишечнику під час сильного курсу антибіотиків: препарат знищує чутливі до нього кишкові бактерії, переважно нешкідливі, і відкриває шлях для набагато неприємніших патогенних мікроорганізмів, які конкуренція тримала під контролем. І якщо останні розмножуються і викликають хворобу, нам доводиться знімати проти них зовсім інший антибіотик - поки у нас ще є вибір.

Гатенбі робить висновок, що різка, дозоінтенсивна хіміотерапія, якщо їй не вдається якось зруйнувати стійкі клітини, не просто приречена на провал, а спеціально зрізає дерево під собою. Надаючи селективну перевагу стійким клітинам і вбиваючи їх природних конкурентів, він створює "команду захоплення" стійких до терапії клітин, які іноді регенерують пухлину місяцями, але не більше кількох років після припинення лікування. І пам’ятайте: ця рецидивуюча пухлина вже не чутлива до лікування, яке застосовувалося раніше.

«Судимість» інтенсивної хіміотерапії насправді ще довша: ми знаємо про інші побічні ефекти, які не уповільнюють, а сприяють прогресуванню пухлини. Кістковий мозок у ньому швидкий

Різка дозоінтенсивна хіміотерапія, якщо їй не вдається якимось чином зруйнувати стійкі клітини, не просто приречена на провал, а спеціально зрізає дерево під собою.

завдяки поділу клітин вона є однією з основних жертв побічних ефектів хіміотерапевтичних засобів, і оскільки ця тканина відповідає за поповнення білих кров’яних тілець в імунній системі, її пошкодження призводить до зниження імунного захисту. Однак імунна система повинна відігравати важливу роль у обмеженні росту пухлин, тому порушення імунної компетентності не є гарною новиною для організму, який бореться з раком. Треба також пам’ятати, що пухлини складаються не лише з пухлинних клітин, а з «споруди» сполучної тканини та судин - т. Зв. організовані навколо строми і вторгнуті імунними клітинами. Хіміотерапевтичні засоби також щадять ці незлоякісні інгредієнти: вони порушують структуру судин, що втрачає їх нормальну проникність, і вбиває білі кров’яні клітини, які борються з пухлиною на місцях. Аномально структуровані кровоносні судини забезпечують погане кровопостачання, а нестача кисню мобілізує механізми в клітинах пухлини, що сприяє їх виходу з тканинної структури, тобто метастазуванню. До всього іншого, погані кровоносні судини не доставляють ефективно сам препарат до пухлинних клітин, тому, хоча здорова частина тіла страждає від побічних ефектів, внутрішня частина пухлини користується відносним захистом.

Терапія пухлин руками в рукавичках

То яка б альтернатива? Tenейтенбі - який у будь-якому випадку досяг традицій, що тривають десятиліття в медицині пухлин, - пропонує набагато м’якшу форму хіміотерапії. Адаптивна терапія, яка використовує високі дози лише до тих пір, поки не зупинить експоненціальний ріст пухлини, а потім коригує дозування, постійно контролюючи розмір пухлини, щоб не порушити чутливий баланс між чутливими до лікування та популяціями рефрактерних клітин. Таким чином, замість того, щоб домагатися повного викорінення пухлини, вона прямо має намір зберегти фракцію пухлинних клітин, що реагує на терапію, і яку вона відіграє як "внутрішнього ворога" для потенційно небезпечної стійкої популяції клітин. Крім того, застосовувана нижча інтенсивність дози не загрожує цілісності строми, тому стабільну судинну пухлину та імунні клітини, що вторглися в пухлину, можна використовувати на користь терапії.

Нещодавно Гатенбі та його команда нарешті застосували цю перспективну теорію на практиці. Їх дослідження, яке використовує тваринну модель, щоб продемонструвати, що адаптивна терапія тримає пухлину в контролі набагато довше, ніж традиційна хіміотерапія у високих дозах, було опубліковане у випуску Science Translational Medicine від лютого 2016 року. Після досягнення початкового контролю над пухлиною - з порушенням експоненціального зростання - у мишей, інокульованих клітинами пухлини молочної залози людини, були здійснені дві модифікації звичайної терапії зі зменшеними дозами. У першому варіанті частоту дозування не змінювали, але дозу зменшували залежно від реакції пухлини на лікування. У другому варіанті дозу, що застосовується для кожного лікування, не зменшували у відповідь на усадку пухлини, але зменшували кількість обробок. Контрольна група отримувала звичайну хіміотерапію фіксованої тривалості, у рівномірно високій дозі та з постійною частотою.

У стандартній групі хіміотерапії розмір пухлини спочатку швидко зменшувався, але в кінці призначеного періоду дозування, за відсутності подальшого лікування, він відновив зростання майже негайно і збільшувався зі збільшенням темпів протягом приблизно двомісячного періоду спостереження. На відміну від цього, у першій групі адаптивної терапії, в якій лікування продовжували у низьких дозах з урахуванням розміру пухлини, не тільки не розпочався ріст пухлини, але в 6 з 7 випадків пухлина зменшилась нижче граничного розміру, що підлягало лікуванню, що дозволило дозування припинити. Більш важливо те, що ці адаптовані до лікування пухлини залишались стабільно малими навіть після відміни препарату, що свідчить про те, що вони стали самоконтрольованими в результаті лікування. Результати другої адаптаційної групи, яка пропускала випадки лікування, були менш переконливими.

У коментарі до статті в тому ж номері журналу Джаннула Клемент, дитячий онколог клініки університету Туфтса в Бостоні, із ентузіазмом вітає новий терапевтичний підхід, додаючи:

поки ми не будемо поважати екоеволюційні закони росту пухлини, ми будемо продовжувати грати лише в ігри на котів і мишей з раком.

Жити з раком - навіть десятки років

Клемент підкреслює, що стабільне співіснування з пухлинами - це не чисто теоретична можливість, а існуюче і давно відоме явище. Встановлено, що у жінок молодого та середнього віку, розкритих з інших причин, спостерігається напрочуд висока частота злоякісних пухлин молочної залози, які не викликали клінічних симптомів у житті пацієнтів. Подібним чином, хоча понад 40 відсотків чоловіків у віці старше 60 років мають гістологічно підтверджувані злоякісні ураження передміхурової залози, частота раку передміхурової залози, який порушує клінічний горизонт, становить лише 1 відсоток. Все це говорить про те, що пухлини часто мають своєрідну динаміку саморегуляції без зовнішнього втручання, і що необдумано застосоване раннє лікування може порушити цей внутрішній баланс. Це визнання відображається у так званому застосуванні менш агресивних випадків раку простати. стратегія пильного очікування: у цьому випадку лікар уважно стежить за розміром пухлини і втручається лише в тому випадку, якщо вона починає помітно рости.

Допомога енергійного дослідника

До ширших прагнень Гатенбі приєднуються угорські вчені: угорська дослідницька група прагне дещо по-іншому вилікувати вразливість клітин пухлини, стійких до хіміотерапії. Гергелі Сазач, керівник групи імпульсів Науково-дослідницького центру природничих наук Угорської академії наук, під час докторських студій у США натрапив на молекули зі специфічною поведінкою, які він назвав селективними сполуками, що виділяють МРТ. Як це не парадоксально, але ці сполуки атакують пухлинні клітини, нечутливі до більшості хіміотерапевтичних засобів, за допомогою вищезазначених насосів із багаторезистентною стійкістю (MDR).

Повернувшись із США, шеф-кухар продовжував інтенсивно вивчати МРВ-селективні сполуки і дійшов висновку, що вони надавали свої пошкоджуючі клітину ефекти саме завдяки роботі насосів - хоча як, це досі не з'ясовано до кінця. У будь-якому випадку, терапевтичне використання цих сполук може примножити силу стратегії Гатенбі: підтримка насосів в їх присутності буде шкідливою не тільки опосередковано для пухлинних клітин через їх високі енергетичні потреби, але і прямій шкоді, що викликає MDR-селективні сполуки причина для перекачування комірок.

"Наші результати, підтримані програмою передового досвіду ЄС, застосуванням ERC, дали зрозуміти, що стійкі до лікування ракові клітини можуть бути вибірково атаковані сполуками, які ми виявили та протестували", - підсумовує Сазач. - В Інституті ензимології Центру природничих наук Угорської академії наук ми запатентували молекули-кандидати, які націлені на ахілесову п’ятку найважчих для знищення ракових клітин. Відповідно до принципу адаптивної терапії, наша мета полягає у вдосконаленні терапевтичного протоколу. Метод чудово працює в посудині для культури клітин; в даний час ми працюємо над адаптацією спеціальної моделі тварин для вивчення еволюції, гістології та реагування на терапію спонтанно розвиваються пухлин ».