endocrinología

Синдром Прадера Віллі - це складне багатосистемне генетичне захворювання з інтелектуальною недостатністю. Це спричинено втратою або інактивацією батьківських генів у ділянці q11-q13 хромосоми 15. Для ведення цих пацієнтів потрібна експертна та вузькоспеціалізована мультидисциплінарна команда. Лікування гормоном росту, рання стимуляція та ранні схеми дієти та фізичних вправ змінили клінічний перебіг цієї хвороби. Цей міні-огляд спрямований на узагальнення ведення цих пацієнтів у педіатричному віці.

Анотація

Синдром Прадера Віллі - це складний і багатосистемний генетичний розлад з інтелектуальною недостатністю. Це обумовлено відсутністю експресії генів у похідній від батьків хромосомі 15q11-q13. Для ведення цих пацієнтів потрібна експертна та вузькоспеціалізована мультидисциплінарна команда. Раннє лікування гормоном росту у поєднанні з дієтичними втручаннями та втручанням у спосіб життя та рання стимуляція змінили клінічний перебіг цього захворювання. Цей міні-огляд має на меті узагальнити поточне управління дітьми та молоддю із СІЗ.

1. Вступ

Синдром Прадера Віллі (PWS) - це складне, багатосистемне, генетичне захворювання з інтелектуальною недостатністю. Це обумовлено втратою або інактивацією батьківських генів в області q11-q13 хромосоми 15 (1,2). Частота захворювання становить від 1: 15 000 до 1: 25 000 новонароджених (3).

PWS представляє деякі характерні прояви, але у кожної постраждалої людини існує велика варіативність презентації. Протягом перших місяців життя у них часто виникають труднощі при смоктанні, гіпотонія, надмірна млявість і неможливість процвітати. Пізніше з'являються інші прояви, такі як затримка розвитку, труднощі в навчанні та розлади поведінки, такі як істерики та нав'язливі настанови та незначна терпимість до розладів. Це пов'язано з вираженою гіперфагією та відсутністю контролю над прийомом, що супроводжується іншими ендокринними розладами, що призводить до значного ожиріння з ускладненнями, що призводять до погіршення якості життя та збільшення смертності (4,5).

два. Діагностика

Рання діагностика є ключовою, оскільки раннє лікування вузькоспеціалізованою мультидисциплінарною командою покращує прогноз (2).

Знання педіатрами клінічних характеристик цих пацієнтів у ранньому віці є надзвичайно важливим, і завдяки цьому з роками досягається все більш рання діагностика. У таблиці 1 наведені основні характеристики кожного віку, які повинні змусити нас підозрювати діагноз.

Враховуючи клінічну підозру, ми повинні перейти до генетичного дослідження. Як ми вже згадували раніше, PWS продукується відсутністю експресії батьківських генів в області 15q11-q13. Гени в цих регіонах фізіологічно відбиті приглушеним материнським алелем. Якщо батьківський алель відсутній, дефектний або замовчується, виникає ШІ. Завдяки аналізу стану метилювання ДНК у критичних регіонах Прадера Віллі діагноз досягається у понад 99% випадків. Однак для типізації підтипу потрібні додаткові дослідження. У більшості випадків PWS спричинена делецією батьків (70-75%) або однорідною материнською дисомією (MUP) (20-25%). Дефекти або транслокації відбитків трапляються рідко (рисунок 1).

3. Клінічна характеристика СІН

У PWS спостерігається дисфункція гіпоталамусу, яка пояснює значну частину симптомів, включаючи важку гіперфагію, труднощі в терморегуляції, високий поріг болю, центральне апное сну, гормональний дефіцит, такий як дефіцит гормону росту (ГР) та гонадотропіни, низький зріст, зміна тіла композиція з більшою жировою масою і менш сухою масою, а також когнітивні та поведінкові розлади.

Ендокринні розлади:

- Дефіцит гормону росту

За оцінками, у 80% дітей спостерігається дефіцит СР, що зберігається у зрілому віці більш ніж у 30% випадків (6). Дефіцит СР призводить до низького зросту, а також, як це трапляється у дітей з дефіцитом СР, відбувається зміна складу тіла з більшою жировою масою та меншою худою масою (7).

Однак дослідження показують, що переваги у зрості та складі тіла однакові у всіх пацієнтів із СІН, незалежно від того, чи демонструється дефіцит у тестах на стимул (7).

- Гіпогонадизм

Гіпогонадизм із центральним компонентом зустрічається при СЗЗ, але також спостерігається первинна дисфункція статевих залоз (8). У дітей у 80-90% випадків він проявляється в дитячому віці одностороннім або двостороннім крипторхізмом, гіпоплазією мошонки і іноді асоціюється з мікропенісом. Гіпоплазія статевих органів залишається непоміченою для дівчат. Відсутність статевого розвитку або неповний пубертатний розвиток характерний для більшості чоловіків і багатьох жінок у період статевого дозрівання, а аменорея - для жінок. Коли виникає недостатність статевих залоз, слід проводити замісну гормональну терапію, яка стосується більшості чоловіків та жінок, і рекомендується індивідуалізувати терапію відповідно до рівня інгібіну В у плазмі крові (9). Зазвичай впливає на фертильність, але слід розглянути заходи контрацепції у випадку жінок, у яких фертильність може бути збережена (9).

Хоча найпоширенішим є затримка статевого дозрівання або недостатність статевих залоз, в деяких випадках настає ранній період статевого дозрівання.

- Гіпотиреоз

Частота виникнення гіпотиреозу варіюється залежно від серії, але у дітей вона описується до 20-30% випадків. Більшість із них є центральним гіпотиреозом, хоча бувають і випадки первинного гіпотиреозу. Рекомендується щорічний скринінг.

- Надниркова недостатність

Спостерігається зростання ранньої смертності та, за оцінками, смертності до 3% до 30 років. Вважається, що деякі з цих раптових смертей можуть бути спричинені недостатністю надниркових залоз (10). Теоретично у дітей із СЗН може бути центральна недостатність надниркових залоз через порушення їх регуляції в гіпоталамусі. Немає чітких рекомендацій щодо того, як і коли робити скринінг, але вказівки рекомендують доповнювати кортикостероїдами у разі серйозного захворювання або хірургічного втручання.

Крім того, вони, як правило, розвивають ранні або розвинені пубарчі, хоча механізм невідомий.

- Ожиріння та супутні ускладнення

У дітей із СЗН є багато факторів, які сприяють ожирінню: 1) вони вже мають меншу худорляву масу і більшу жирову масу при народженні, 2) зміни в регуляції апетиту, 3) вони мають витрату калорій на 30% нижче, ніж у дітей таких же вік 4) гормональний дефіцит, особливо дефіцит СР, 5) гіпотонія та відсутність м’язової маси, що ускладнює фізичні вправи.

Ожиріння та ненормальний розподіл цього жиру в організмі призводять до метаболічних ускладнень. Приблизно у 25% пацієнтів із СЗЗ розвивається діабет 2 типу, і середній початок захворювання становить приблизно 20 років.

Отже, здорова гіпокалорійна дієта з наглядом та обмеженням доступу до їжі та підвищеною фізичною активністю повинна бути головною основою лікування з першого року життя, як тільки буде вирішена початкова фаза нездатності процвітати, з метою запобігання розвиток ожиріння.

- Зміни в мінералізації кісток

Зниження мінеральної щільності кісток та високий ризик остеопорозу та переломів. Важливо контролювати фактори ризику, на які ми можемо діяти, такі як заповнення гормонального дефіциту, рекомендування фізичної активності та підтримання належного рівня вітаміну D та належного споживання кальцію. Лікування гормоном росту також показало поліпшення мінеральної щільності кісток (6)

Неендокринологічні клінічні зміни:

Враховуючи, що дитячий ендокринолог, як правило, є головною дійовою особою в лікуванні цих дітей, ми також повинні знати інші клінічні прояви.

- Гіпотонія та відставання психомоторного розвитку

У всіх пацієнтів спостерігається гіпотонія та зниження м’язової маси, і це особливо помітно в перші місяці життя, тому рання стимуляція необхідна для поліпшення м’язового тонусу.

- Труднощі з годуванням

У більшості випадків при народженні виникають труднощі з годуванням, які можуть вимагати годування через носогастральний зонд, щоб уникнути процвітання. Це пов’язано з поганим всмоктуванням через відсутність м’язового тонусу м’язів рота, що згодом також призводить до мовних труднощів. Ось чому їх слід якомога швидше направити до дієтолога та спеціалізованого логопеда.

- Апное сну

Вони мають центральні апное сну на додаток до обструктивних апное. Важливо проводити полісомнографію (ПСГ) до і після початку лікування ГР. Їх повинен оцінити отоларинголог і, якщо потрібно, провести тонзилектомію/аденоїдектомію. У разі постійних апное їх слід направити до досвідченого пульмонолога, оскільки вони можуть вимагати нічної вентиляційної підтримки.

- Сколіоз та інші ортопедичні проблеми

У них часто буває сколіоз і плоскостопість, тому їх повинен щорічно оцінювати дитячий ортопед/ортопед.

- IQ, порушення поведінки та психічні розлади

IQ коливається від 50 до 85%. Недавні дослідження показують, що лікування гормоном росту покращує довгостроковий рівень IQ (11).

На першому році життя діти із СІН дуже товариські. Згодом з’являються зміни в поведінці, такі як істерики, нав'язливі думки, перепади настрою, агресивні подряпини шкіри (10).

У деяких випадках у підлітковому віці у них виникають психічні розлади психотичного або афективного типу. Надзвичайно важливим є спостереження з боку неврології та групи з питань психічного здоров’я на додаток до підтримки лікаря та оточення пацієнта.

4. Клінічний підхід та лікування

Оскільки PWS є рідкісним захворюванням і потребує експертна багатопрофільна команда і вузькоспеціалізовані, рекомендується, щоб спостереження (табл. 2) цих пацієнтів знаходилося в центрі, який має мультидисциплінарну команду, яка має досвід управління ними.

Лікування за допомогою соматотропін, рання стимуляція та правила харчування та фізичних вправ рано розпочаті змінили клінічний перебіг цього захворювання (12).

лікування гормоном росту Його слід розпочати якомога швидше, і дослідження показують переваги початку до дворічного віку, коли може початися ожиріння (11,13).

Перед початком Лікування повинно супроводжуватися ретельною клінічною оцінкою, повним аналізом, кістковим віком та ПСГ, а також оцінкою отоларинголога. Як ми вже згадували раніше, нам не потрібен тест на стимулювання СР.

Доведено, що забезпечує тривале лікування ГР Переваги і бути безпечною терапією у пацієнтів з Прадером Віллі. Зокрема, позитивний ефект цієї терапії продемонстрував на склад тіла, ріст, м’язову силу та толерантність до фізичних вправ та когнітивні здібності (11–17).

Лікування ГР у дітей із СІН сейф поки ми уважно стежимо за (12). Зокрема, клінічне спостереження та ПСГ через можливість апное та своєчасне лікування за необхідності. Ми повинні контролювати рівень глюкози, інсуліну та HbA1C. Сколіоз, як правило, не є протипоказанням до лікування, але ми повинні спостерігатись з боку ортопедично-травматологічної групи.

доза Рекомендується 0,035 мг/кг/добу, але у випадку ожиріння його слід регулювати на основі поверхні тіла (1 мг/м2/добу). У випадку з дітьми віком до 2 років ми починаємо з менших доз і збільшуємо до повних доз через 3-6 місяців.

Дослідження показують, що поліпшення складу тіла зберігається в Росії доросле життя якщо ми продовжимо лікування ГР, і замість цього спостерігається явне погіршення, якщо його призупинити (19). Однак більшість дорослих пацієнтів із СЗН не відповідають критеріям лікування ГР, як у випадку Іспанії.

Ми повинні мати на увазі, що лікування ГР є протипоказаний якщо: ІМТ> + 3DE, погано контрольований цукровий діабет, погано контрольований важкий апное, якщо у них активний рак або активний психоз.

1. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Al E. Prader-Willi синдром. Genet Med.2012; 14 (1): 10-26. [Опубліковано]

2. Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M. Рекомендації щодо діагностики та лікування синдрому Прадера-Віллі. J Clin Ендокринол Метаб. 2008; 93 (11): 4183-97. [Опубліковано]

3. Кассіді С.Б. Синдром Прадера-Віллі. J Med Genet. 1997; 34: 917-23. [Опубліковано]

4. Burman PIA, Ritze EM, Lindgren ANNC. Ендокринна дисфункція при синдромі Прадера-Віллі?: Огляд із особливим посиланням на GH. 2001; 22 (6): 787-99. [Опубліковано]

5. Емерік Я.Е., Фогт К.С. Ендокринні прояви та лікування синдрому Прадера-Віллі. Int J Pediatr Ендокринол. 2013; 2013 (1): 14. doi: 10.1186/1687-9856-2013-14.

6. Diene G, Mimoun E, Feigerlova E, Caula S, Molinas C, Grandjean H, et al. Ендокринні розлади у дітей із синдромом Прадера-Віллі - Дані 142 дітей Французької бази даних. Horm Res Paediatr. 2010; 74 (2): 121-8. [Опубліковано]

7. Bekx MT, Carrel AL, Shriver TC, Li Z, Allen DB. Зниження енергетичних витрат спричинене ненормальним складом тіла у немовлят із синдромом Прадера-Віллі. J Педіатр. 2003; 143 (3): 372-6. [Опубліковано]

8. Hirsch HJ, Eldar-Geva T, Benarroch F, Rubinstein O, Gross-Tsur V. Первинна дисфункція яєчок є основним фактором, що сприяє патологічному розвитку пубертату у чоловіків із синдромом Прадера-Віллі. J Clin Ендокринол Метаб. 2009; 94 (7): 2262-8. [Опубліковано]

9. Hirsch HJ, Eldar-Geva T, Bennaroch F, Pollak Y, Gross-Tsur V. Сексуальна дихотомія функції статевих залоз при синдромі Прадера-Віллі з раннього дитинства до четвертого десятиліття. Хам-плей. 2015; 30 (11): 2587-96. [Опубліковано]

10. Whittington JE, Holland AJ, Webb T, Butler J, Clarke D, Boer H. Поширеність населення та прогнозована частота народжуваності та смертність для людей із синдромом Прадера-Віллі в одному з регіонів охорони здоров'я Великобританії. J Med Genet. 2001; 38 (11): 792-8.

11. Dykens EM, Roof E, Hunt-Hawkins H. Когнітивні та адаптивні переваги лікування гормоном росту у дітей із синдромом Прадера-Віллі. J Дитяча психологічна психіатрія. 2017; 58 (1): 64-74. [Опубліковано]

12. Bakker NE, Kuppens RJ, Siemensma EPC, Tummers-de Lind van Wijngaarden RFA, Festen DAM, Bindels-de Heus GCB та ін. Вісім років лікування гормоном росту у дітей із синдромом Прадера-Віллі: підтримка позитивних ефектів. J Clin Ендокринол Метаб. 2013; 98 (10): 4013-22. [Опубліковано]

13. Coupaye M, Lorenzini F, Lloret-Linares C, et. до. Гормональна терапія росту для дітей та підлітків із синдромом Прадера-Віллі пов'язана з поліпшенням складу тіла та метаболічного стану у дорослому віці. J Clin Ендокринол Метаб. 2013; 98 (2): E328-35. [Опубліковано]

14. Ліндгрен А.С., Ліндберг А. Лікування гормону росту повністю нормалізує зріст дорослих та покращує склад тіла при синдромі Прадера-Віллі: досвід KIGS (Міжнародна база даних про зростання Pfizer). Horm Res.2008; 70 (3): 182-7. [Опубліковано]

15. Каррел А.Л., Майерс С.Є., Вітмен Б.Є., Ейкхофф Дж., Аллен Д.Б. Тривала терапія гормоном росту змінює природний анамнез будови тіла та рухової функції у дітей із синдромом Прадера-Віллі. J Clin Ендокринол Метаб. 2010; 95 (3): 1131-6. [Опубліковано]

16. Bakker NE, Kuppens RJ, Siemensma EPC, Tummers-de Lind van Wijngaarden RFA, Festen DAM, Bindels-de Heus GCB, et al. Щільність мінеральних речовин у кістках у дітей та підлітків із синдромом Прадера-Віллі: Подовжнє дослідження у період статевого дозрівання та 9-річного лікування гормоном росту. J Clin Ендокринол Метаб. 2015; 100 (4): 1609-18. [Опубліковано]

17. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Eickhoff J, Allen DB. Тривала терапія гормоном росту змінює природний анамнез будови тіла та рухової функції у дітей із синдромом Прадера-Віллі. J Clin Endocrinol Metab [Інтернет]. 2010 бер [цитоване 2 жовтня 2018]; 95 (3): 1131-6. Доступно з: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20061431

18. Угода CL, Tony M, Höybye C, Allen DB, Tauber M, Christiansen JS. Резюме семінару Товариства досліджень гормону росту: консенсусні рекомендації щодо рекомбінантної терапії гормоном росту людини при синдромі Прадера-Віллі. J Clin Ендокринол Метаб. 2013; 98 (6): E1072-87. [Опубліковано]

19. Kuppens RJ, Bakker NE, Siemensma EPC та ін. Сприятливі ефекти GH у молодих дорослих із синдромом Прадера-Віллі: 2-річне перехресне дослідження. J Clin Ендокринол Метаб. 2016; 101 (11): 4110-6. [Опубліковано]