реферат

Білки відшарування мітохондрій -2 та -3 є передбачуваними медіаторами термогенезу та витрат енергії. Ми виміряли рівень роз'єднання білків-2 та -3 мРНК у скелетних м'язах у 12 пацієнтів із шлунково-кишковою аденокарциномою, шість з яких мали стабільну вагу, а шість втратили від 2 до 18 кг та шість здорових контрольних осіб, які перенесли планову операцію. Рівень мРНК, що відокремлюється, був значно вищим у м’язах хворих на рак із втратою ваги (2, 2 ± 0, 47 довільних одиниць) порівняно з контролем (0, 39 ± 0, 20) та у хворих на рак, які не втрачали вагу (0,47 ± 0,23; P

рівень

Середні рівні UCP-2 та UCP-3 для досліджуваних груп. Дані виражаються як відношення: оптична щільність (OD) UCP-2 або -3 до OD HPRT ± sem

Повнорозмірне зображення

обговорення

Це перша демонстрація регуляції UCP щодо зниження ваги у людей, пов’язаного з раком. Ми показали, що рівень мРНК UCP-3 підвищений у м’язах лише тоді, коли втрата ваги пов’язана з раком. Рівень мРНК на UCP-2 у м’язах не може впливати на рак із втратою ваги або без неї. Цей висновок корелює з результатом, продемонстрованим раніше в моделі кахексії раку MAC-16 (хоча в цій моделі UCP-2 також був збільшений в скелетних м'язах порівняно з контролем без пухлини).

Наші дані свідчать про те, що UCP-3 у скелетних м’язах може або сприяти втраті ваги, або може регулюватися внаслідок метаболічних змін, спричинених втратою тканин. Загальновідомо, що витрати енергії при раку часто зростають, незважаючи на зменшення споживання енергії, і, схоже, безпосередньо пов'язані з вагою клітин тіла (Simons et al., 1999). Про те, що це збільшення витрат енергії безпосередньо пов’язано з впливом пухлини, свідчить той факт, що видалення пухлини гарантує швидке відновлення нормального обміну речовин (Luketich et al., 1990). UCP-3 при надмірній експресії в скелетних м'язах трансгенних мишей призводить до поганого фенотипу із збільшенням енергетичних витрат порівняно з контролем (Clapham et al, 2000). Надмірна експресія UCP-3 у скелетних м’язах хворих на рак людей може сприяти збільшенню споживання енергії і, отже, втрати ваги.

Той факт, що білок, пов'язаний із збільшенням споживання енергії, більше ніж виражений у ситуації, коли енергозбереження здається більш доцільним, на перший погляд здається протиінтуїтивним. Однак одним із передбачуваних завдань UCP-3 in vivo є сприяння використанню ліпідного субстрату. Введення ліпідів призводить до підвищення рівня скелетних м’язів UCP-3 in vivo та in vitro (Hwang and Lane, 1999; Samec et al, 1999). Дисрегуляція ліпідів відбувається при зниженні ваги, пов’язаному з раком, при посиленому ліполізі (спричиненому цитокінами та ліполітичними факторами, що походять від пухлини), що регулюється за рахунок збільшення утилізації ліпідів, так що рівні вільних жирних кислот у плазмі можуть залишатися нормальними або лише трохи підвищеними (Younes et al, 1990). Роль UCP-3 може полягати в тому, щоб допомогти використати надлишок FFA як палива в м’язах або запобігти можливим негативним ефектам проміжних продуктів в метаболізмі FFA. На жаль, у цьому дослідженні ми не змогли досягти рівня FFA натще у достатній кількості суб'єктів, щоб забезпечити статистично значущу кореляцію з рівнями UCP-3. Однак у нашій тваринній моделі рівні мРНК UCP-3 добре корелювали з рівнем FFA у плазмі крові, і немає жодних доказів того, що це не так у людей.

Якщо підвищення регуляції UCP-3 в скелетних м’язах при раку людини призводить до збільшення витрат енергії та втрати ваги, це пропонує нові потенційні цілі для терапевтичного втручання. Це спостереження може не обмежуватися втратою ваги, пов’язаною зі злоякісними захворюваннями, але може також відбуватися при інших станах, таких як ВІЛ-захворювання, ревматоїдна хвороба та серцева недостатність. На жаль, через труднощі з отриманням зразків лапаротомії з цих груп, ми не змогли вирішити цю конкретну проблему в поточному дослідженні, але маємо на меті вивчити його в майбутньому. Якщо виявлено механізми, що блокують регуляцію UCP-3 при злоякісній пухлині, що призводить до зниження швидкості метаболізму, може стабілізуватися вага. Кахексія є одним з найважливіших факторів, що сприяють смертності від раку, і її припинення, ймовірно, призведе до значного збільшення часу виживання.

Дякую

Автори висловлюють подяку Dr. Робін Уокер, кафедра гастроентерології, Університетська лікарня Ейнтрі, яка фінансувала Dr. Коллінз.