Іспанська асоціація педіатрії має одним з головних завдань розповсюдження суворої та сучасної наукової інформації з різних областей педіатрії. Anales de Pediatría є Науковим висловлювальним органом Асоціації і є засобом, за допомогою якого співробітники спілкуються. У ньому публікуються оригінальні роботи з клінічних досліджень у педіатрії з Іспанії та країн Латинської Америки, а також оглядові статті, підготовлені найкращими професіоналами кожної спеціальності, щорічні повідомлення про конгрес та щоденники Асоціації, а також посібники для дій, підготовлені різними товариствами/спеціалізованими Секції, інтегровані в Іспанську асоціацію педіатрії. Журнал, орієнтир для іспаномовної педіатрії, індексується у найважливіших міжнародних базах даних: Index Medicus/Medline, EMBASE/Excerpta Medica та Index Médico Español.

криглера-найджара

Індексується у:

Index Medicus/Medline IBECS, IME, SCOPUS, Індекс наукового цитування розширений, Звіт про цитування журналів, Embase/Excerpta, Medica

Слідкуй за нами на:

Фактор впливу вимірює середню кількість цитат, отриманих за рік за твори, опубліковані у виданні протягом попередніх двох років.

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

Синдром Криглера-Найджара (СКН) - це порушення метаболізму білірубіну, що складається із загального (тип 1) або часткового (типу 2) дефіциту ферменту UDP-глюкуронілтрансферази (UGT). З ізоформ цього ферменту лише UGT1A1 є тим, який суттєво сприяє процесу кон’югації білірубіну у людини. У SCN типу 1 дефект складається з делецій, мутацій або вставок в будь-який з 5 екзонів, що складають ген UGT1A1 на довгому плечі хромосоми 2, що призводить до передчасних стоп-кодонів або заміщення амінокислоти, що перешкоджатиме транскрипція мРНК і призведе до захворювання шляхом її аутосомно-рецесивної передачі 2,3. Зі свого боку, у SCN типу 2 зміна складається із заміщення амінокислоти, зменшуючи тим самим каталітичну активність ферменту, тоді як при синдромі Гілберта відбувається те, що ген UGT1A1 містить послідовність TATAA плюс 4,5 .

Вперше SCN був описаний Crigler і Najjar 6, маючи на увазі 6 дітей з 3 сімей, у яких спостерігалася важка жовтяниця з переважанням непрямого білірубіну в перші дні життя і які померли від querníctero у віці до 2 років вік. Вважається, що SCN типу 1 має частоту 0,6 випадків на мільйон жителів, і на сьогоднішній день в медичній літературі зафіксовано близько 70 випадків 7 .

Якщо дефіцит ферменту загальний (тип SCN 1), концентрація непрямого білірубіну (BI) часто перевищує 20 мг/дл, у аспіраті дванадцятипалої кишки відсутні залишки кон'югованого білірубіну і немає відповіді на лікування індукуючими ферментами. UGT, як фенобарбітал 8,9. У цих пацієнтів ризик виникнення кверніктеро значний, що затемнює їх прогноз, якщо лікування не призначено 6,10. Це неврологічне ускладнення становить основний ризик при лікуванні цих дітей, так що клітинний некроз відбувається в гангліях основи, гіпокампі, ядрі мозочка та сірій речовині 6,10,11, що утворюється внаслідок відкладення BI, перетинаючи гематоенцефалічний бар’єр у високих дозах, пригнічує синтез РНК та білка, а також змінює вуглеводний обмін та дихання мітохондрій. Навпаки, коли дефіцит ферменту частковий (тип SCN 2), БІ рідко перевищує 20 мг/дл, існує реакція на фенобарбітал, і курс є більш доброякісним і з малою ймовірністю розвитку кверніктеро 12 (Таблиця 1).

Лікування полягає у застосуванні фототерапії 13, яка перетворює фракцію IXalpha-ZZ BI в ізомер, здатний виводитися з жовчю. Жовчні хелатори, такі як солі кальцію або холестирамін, можуть бути пов'язані, і у випадку гострого підвищення рівня БІ, що може спричинити незворотні неврологічні зміни, плазмаферез може бути використаний для швидкого зниження рівня БІ. Однак єдиним лікувальним лікуванням, яке зараз є, є трансплантація печінки 14,15. Метою дослідження є аналіз еволюції пацієнтів з діагнозом SCN.

Пацієнти та методи

Переглядаються медичні картки 7 пацієнтів з діагнозом SCN типу 1, за якими гепатологічна служба нашої лікарні проходила з 1987 по 2004 рр. Збираються такі дані: дата народження та стать, наявність сімейної історії спорідненості або ін. генетично передані захворювання, вік діагностики, час спостереження, метод, що використовується для постановки діагнозу та клінічний перебіг, підкреслюючи неврологічну ситуацію та варіацію показників БІ в залежності від захворювань, що виникають між собою, та призначених методів лікування.

Пацієнтами були 3 хлопчики та 4 дівчинки, двоє з них гомозиготні двійнята. У двох сім'ях було спорідненість у першому та четвертому ступені, а в 4 випадках були здорові брати та сестри; решта були лише дітьми. З дітей у трьох членів сім'ї був діагностований хвороба Гілберта: в одному випадку мати, в іншому мати і двоюрідний брат по матері, а в третьому - далекий двоюрідний брат по батькові. Подібним чином, у пацієнтів-близнюків-гомозиготів у обох батьків та 2 здорових братів і сестер неодноразово були показники BI більше 1,5 мг/дл.

Жовтяниця спостерігалася у всіх дітей протягом перших 3 днів життя, а надходження, що мотивувало діагноз СЧН, відбулося між 4 і 60-м днем ​​(середнє значення 19,5 днів). На той час у пацієнтів були значення BI від 12,5 до 32 мг/дл (середнє значення 20 мг/дл). У всіх них показники функції печінки були нормальними і ознак гемолізу не було.

Діагностичне підтвердження було зроблено у чотирьох випадках шляхом вивчення змін гена UGT1A1 (табл. 2). В одного з пацієнтів виявлено зміну вставки для 4 нуклеотидів (TACC) після нуклеотиду 490 в екзоні 1 гена, і пацієнт був гомозиготним щодо цього дефекту, і кожен з батьків був гетерозиготним. Інший з пацієнтів виявився гетерозиготним за складом мутацій nt609del24bp (від матері) та 1305-2 A> G (від батька), але жодна з цих мутацій до цього часу не була описана. Нарешті, було виявлено, що два близнюки були гомозиготними щодо мутації R336W того самого гена. З 3 випадків, що залишились, один був діагностований шляхом визначення повної відсутності активності ферменту UGT в тканині печінки, тоді як у двох інших дітей діагностовано СЧН через відсутність кон’югованого білірубіну в аспіраті дванадцятипалої кишки та через відсутність відповіді на лікування фенобарбіталом.

Середнє спостереження за пацієнтами на службі становило 8,3 року (від 14 місяців до 17 років). Поточний вік дітей коливається від 2 років до 20 років і 8 місяців (у середньому 10,9 років).

У 2 гомозиготних пацієнтів-близнюків спостереження було до 20 років. Їм поставили діагноз наприкінці першого місяця життя, і з тих пір вони лікувалися фенобарбіталом з частковою реакцією на нього. Під час спостереження вони мали коливання БІ на основі дотримання лікування та появи інтеркурентних процесів (рис. 1). У одного з пацієнтів у віці 13 років діагностували ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, стійку до лікування кортикостероїдами та гамма-глобулінами, і для її лікування потрібна спленектомія; у іншого пацієнта є камені в жовчному міхурі. До цих пір трансплантація печінки у цих пацієнтів не розглядалася, оскільки вони мають нормальний психомоторний розвиток, показники БІ зберігаються протягом більшої частини їх розвитку нижче 25 мг/дл.

Рисунок 1. Еволюція двох близнюків.

Серед 2 трансплантованих пацієнтів (рис. 2) діагноз також був поставлений у перший місяць життя та розпочато лікування фототерапією та фенобарбіталом. Одному з них трансплантацію зробили через 2 роки 5 місяців після підтвердження стійкого підвищення рівня БІ вище 25 мг/дл з відмовою від фототерапії батьками та ознак прогресуючого неврологічного погіршення з осьовою гіпотонією, нездатності сидіти та ходити, втрата мови та судоми. Електроенцефалограма (ЕЕГ) показала генералізовану уповільнену мозкову активність із видимими ураженнями на магнітно-резонансних томографіях (МРТ) у біфронтальній та біпарієтальній білій речовині, а також у таламусі та хвості (рис. 3). Подібним чином було виявлено значну затримку у відповідь на подразники із слухових та зорових шляхів. Незважаючи на хороший контроль БІ після трансплантації, пацієнт продовжував важку психомоторну відсталість і помер через 9 місяців після втручання через синдром Бадда-Кіарі в трансплантаті. Інший був пересаджений у віці 3-х років та 4 місяців через поганий контроль числа BI за допомогою фототерапії. Після трансплантації метаболізм білірубіну нормалізувався і мав сприятливий розвиток.

Рисунок 2. Еволюція 2 трансплантованих пацієнтів до втручання (фото: фототерапія).

Малюнок 3. Магнітно-резонансна томографія пацієнта з трансплантованим керніктеро.

Ще у одного з пацієнтів діагноз був поставлений на 18 добу життя через появу неврологічних змін, що збігаються з піком BI 32 мг/дл (рис. 4). Відтоді він починав із сильної дратівливості та нападів, продовжуючи із вираженою гіпотонією та важкою психомоторною відсталістю. В ЕЕГ виявлено дефіцит організації та інтеграції електричної активності мозку, на МРТ - збільшення сигналу в базальних гангліях (путамен і паллідус) внаслідок гліозу, не знаходячи відповіді в викликаних потенціалах слухові та зорові шляхи. З тих пір лікування за допомогою фототерапії тривало від 6 до 10 годин на добу та за допомогою хелаторів жовчної солі, з цієї причини він підтримується за допомогою БІ

Малюнок 4. Еволюція пацієнта, який представив керніктеро.

Решті 2 пацієнтам зараз 2 і 6 років, і їм діагностовано 60 днів та тиждень життя відповідно. Обидва лікуються фототерапією від 9 до 16 годин на день та хелаторами жовчної солі. Завдяки цьому вони підтримують BI

Рисунок 5. Еволюція 2 пацієнтів із очікувальним ставленням (фото: фототерапія).

Той факт, що SCN та синдром Гілберта спричинені змінами гена UGT1A1, пояснює високу частоту сімейного анамнезу з цим синдромом серед пацієнтів із SCN (3 із 7 наших дітей). З іншого боку, знахідка серед 7 випадків мутацій, не описаних до того часу, може бути виправдана кількома діагностованими на сьогоднішній день пацієнтами, так що переважна більшість можливих мутацій ще не знайдено.

Діагностична підозра на це захворювання повинна бути зроблена якомога раніше у будь-якого новонародженого з непрямою гіпербілірубінемією без ознак гемолізу та з нормальною функцією печінки. Підтвердження буде зроблено пізніше за допомогою генетичного аналізу 2,3,6, хоча повна відсутність ферменту в тканині печінки або відсутність кон'югованого білірубіну в аспіраті дванадцятипалої кишки також може бути продемонстрована 8,9 .

Початкове лікування базується на фототерапії 13, яка застосовується протягом різної кількості годин, яка у пацієнтів у нашому дослідженні становила мінімум 6 годин на день. Це лікування є менш ефективним після статевого дозрівання через збільшення товщини та пігментації шкіри та зменшення поверхні відносно загальної маси тіла. До фототерапії можна додати інші методи лікування, такі як фенобарбітал, який є індуктором ферментів, що сприяє дії UGT (теоретично це було б корисно лише при SCN типу 2), а також хелатори жовчних солей (холестирамін, солі кальцію), які пригнічують реабсорбцію БІ в кишечнику, зменшуючи його ентерогепатичну циркуляцію. Плазмаферез можна використовувати для швидкого зниження рівня BI під час кризи. Вище не ясно, при якій концентрації БІ в крові виникає неврологічне пошкодження, відповідальне за кверніктеро, хоча, схоже, ризик зростає із показниками, що перевищують 25 мг/дл 7 .

Трансплантація печінки, ортотопічна чи допоміжна, на сьогодні є єдиним лікувальним методом лікування 14,15. Оскільки це лікування не позбавлене ускладнень, а також може обмежити якість життя, важливо оцінити показання для кожного пацієнта щодо ризику страждання кверніктером. Як правило, вважається розумною трансплантація після 3 років життя, оскільки ускладнення трансплантації тоді значно зменшуються, але до підліткового віку, коли фототерапія втрачає ефективність.

Інші терапевтичні альтернативи можуть включати використання Sn-мезопорфірину, який є структурним аналогом гемової групи, здатної блокувати ділянку гемоксигенази, де починається перетворення гему в білірубін. Частина гему, перетворення якої в білірубін таким чином переривається, не накопичується в тканинах, а виводиться неушкодженим через жовчовивідну систему. Ефективність цього препарату ще не доведена через невеликий досвід. Трансплантація гепатоцитів 17-19 - це новий варіант лікування, який у порівнянні з трансплантацією печінки несе менше ризиків, оскільки гарантує функцію печінки у разі відторгнення щеплених клітин та дозволяє уникнути проблеми нестачі донорів, а завдяки, це не усуває необхідності імуносупресії, а передбачає лише часткове поліпшення захворювання, не маючи чітких доказів довгострокової функціональності клітин. Нарешті, інші методи генної терапії, незважаючи на перспективність, проводились лише експериментально при лікуванні різних генетичних захворювань.

На закінчення можна сказати, що це рідкісне захворювання важко піддається лікуванню, оскільки всі вони несуть у собі значні ризики та знижують якість життя пацієнтів. Важливо зробити індивідуальний аналіз, спрямований на підтримання показників БІ не вище 25 мг/дл, щоб зменшити шанси на кверніктеро.