Серцево-судинні патології, дегенеративні судинні зміни, атеросклероз Університету Земмельвейса II. Інститут патології 2015/2016 Осінній семестр д-р Тібор Глаз, к.т.н.
Дегенеративні судинні захворювання Ураження артеріосклерозу, пов’язані з судинними структурно-механічними властивостями хронічних змін у колективному вираженні (érkeményedés/артеріосклероз або розм’якшення) Érfalszétválás (розтин)
Смертність/100 000 жителів (1950-2000; Угорщина) - чоловіки - жінки Центральне статистичне управління - 2003
Кількість смертей за групами смертності (2000; Угорщина) 659 9541 7634 33679 10047 5168 Циркуляція пухлин 68873 Пухлини Циркуляція Дихальна система Травна система Інфекційні Зовнішні причини Інші Центральне статистичне управління - 2003
Розподіл смертей від захворювань кровообігу (2000; Угорщина) 30000 25000 20000 29799 Ішемічна хвороба серця 18939 15000 10000 5000 0 4728 Гіпертонія Цереброваскулярні захворювання Ішемічна хвороба серця Високий кров'яний тиск Церебральні захворювання Центральне статистичне управління - 2003
Загартовування як смерть відбувається в 50% випадків у західному світі. Загартовування у молодих людей Enos WF et al.: Ішемічна хвороба серед солдатів США, загиблих під час бойових дій у Кореї: попередній звіт. ЯМА 1953, 152: 1090-1093.
Функції інтактного ендотелію, що забезпечує неадгезійну, нетромботичну судинну поверхню Регулює проникність судинної стінки Фібринолітичні та коагуляційні характеристики судинної стінки Адгезія лейкоцитів і тромбоцитів (так зване самонаведення) виробництво хемоаттрактантів Проліферативний ефект на клітини гладкої мускулатури Виробництво компонентів позаклітинного матриксу Метаболічна активність (наприклад, окислення ЛПНЩ) та підтримання еластичності судин (еластичність, судинний тонус за допомогою NO, ЗГУ 2, ендотеліну, ангіотензину II, TXA 2) та структури (наприклад, базальної ) виконання відповідей
Функції моноцитів/макрофагів Центральна клітина атерогенезу Участь у метаболізмі жирів Окислення позаклітинного жиру та утворення пінистих клітин Виробництво надзвичайно великої кількості цитокінів та факторів росту Стимулятори росту: GM-CSF, M-CSF, HB-EGF, IGF-I, IGF-I TGFα, PDGF, IL-2 Інгібітори росту: IL-1, TNFα, TGFβ Хемоаттрактанти: MCP-1, oxldl Антигенна презентація для Т-клітин Роль скавангера у видаленні/нейтралізації шкідливих речовин
Два різних фенотипу: (а) скоротливий, (б) синтетичний скорочувальний фенотип Багатий міофіламентами Збалансоване поглинання та вивільнення жиру: відсутність накопичення ліпідів, відсутність утворення піноутворюючих клітин Синтетичний фенотип Багатий грубозернистим ендоплазматичним ретикулумом (RER) Цитокіновий стимул (PDGF, bfg ) виробництва, і ЛПНЩ і Вираження рецепторів підмітальних машин >> >> Незбалансоване поглинання та вивільнення жиру: накопичення ліпідів та утворення піноклітинних клітин Міграція із середовища в інтиму Функції клітин гладких м'язів
Атерогенетичні теорії Теорія відповіді на пошкодження Ліпідна теорія Теорія моноклонального росту Тромбогенна теорія Запально-інфекційна відп. аутоімунна теорія
Відповідь на теорію травми Коротко: Атерогенез - це стереотипна протидія будь-якому пошкоджуючому впливу на стінку судини. Шкідливий вплив на клітинну біологію геометричні мікроанатомічні (схильні до прогресування проти стійкі до прогресії ділянки) механічно-гемодинамічні мікросередовища Можливий фоновий генетичний склад хімічної складової організму-господаря компонентів крові
Гемодинамічні фактори судинних гілок утворення нальоту (так звані роздільники потоку): закручений потік, закручений потік >> зменшення сили зсуву уповільнене переміщення елементів крові над даним відділом стінки судини >> тривалий час впливу атерогенних факторів на даному відділі стінки судини Простий Патологічне спостереження судинної гілки завжди більш важке при атеросклерозі середовища
Теорія реакції на травму Центральне патологічне явище: фокальна активація ендотелію та регулювання його реактивності та метаболізму є початковими етапами атерогенезу та утворення нальоту. Стимуляція ендотелію Зміни в жировому обміні (вироблення окслд!) Виробництво біологічно активних молекул (хемоаттрактанти, мітогени, регулятори росту, NO, молекули адгезії, тромбогенні фактори) Відповідно до цієї теорії Стимуляція ендотелію >> Приєднання та інтимна проліферація циркулюючих клітинних елементів, лейкоцитів: моноцити лейкоцитів, Т-лімфоцити Підвищена проникність ендотелію: накопичення жирових речовин в інтимі >> Імміграція клітин гладких м’язів, отриманих із середовища, через мембрану elastica interná, відповідно. проліферація гладком'язових клітин інтими >> зміна фенотипу з скорочувального на синтетичний тип >> вироблення компонентів позаклітинного матриксу (переважно колагену) Трансформація моноцитів у макрофаги + синтетичні клітини гладких м'язів: поглинання позаклітинних ліпідів >> Формування піноклітинних клітин визначає стабільність нальоту бляшка активність протеолітичних ферментів клітинних елементів, кальцифікація фіброзного ковпачка
Фактори, що спричиняють пошкодження/активацію ендотеліальних клітин Атеросклероз Гіперліпідемія Гіпертонія Цукровий діабет Імунна відповідь Вазоспазм Ендотеліальна дисфункція/активація Тромбоз Запалення Реперфузійна травма Захворювання периферичних судин Реоклюзія
Учасники атерогенезу Моноцити ЛПНЩ, ЛПНЩ Адгезія нейтрофілів і тромбоцитів Макрофаг Тромбоцити Цитокіни/фактори росту Піноклітина Згущення крові Плавна міграція гладком'язових клітин Медіа Проліферація гладких м'язових клітин Lamina elastica interna Ендотелій
Теорія ліпідів Центральне патогенне явище: забруднення жирових речовин у шари стінки судини. Епідеміологічні, клінікопатологічні дослідження Співвідношення між масою тіла та атеросклерозом ЛПНЩ, ЛПНЩ, відповідно. ЛПВЩ: підвищений ризик утворення зубного нальоту Експерименти на тваринах (атерогенна дієта) Спадкові порушення жирового обміну Виснаження рецепторів відповідно. -дефіцит; пошкодження гена Сімейна гіперліпідемія
Теорія ліпідів Згідно з цією теорією, інфільтрація жиру в інтиму >> LDL-рецептори моноцитів/макрофагів, що мігрують в інтиму, насичуються з часом >> неспецифічні, т.зв. рецептори скавангера >> поглинання жиру перевищує здатність до переробки клітинного матеріалу >> Формування клітин піни Макроскопічно видно формування жирових прожилок Продукція OxLDL >> Стимуляція ендотелію окислювальним стресом >> Виробництво молекул адгезії та нових моноцитів
Генетичний фон гіперліпопротеїнемій Тип ліпопротеїдів Ліпідний тип Генетичне порушення Атерогенність Холестерин ЛПНЩ Генрецептор ЛПНЩ +++ мутація ЛПНЩ і ЛПНЩ Холестерин Генрецептор ЛПНЩ +++ & Тригліцеридна мутація ЛПНЩ Тригліцерид Холестерин + Тригліцерид Ліпопротеїн ліпазація гена ліпази Д
Теорія моноклонального росту Згідно з цією теорією, проліферація гладком'язових клітин була б моноклональною, оскільки цю гіпотезу неможливо довести в пухлинах. є ускладненням, а не початковим етапом атерогенезу
Основні фактори ризику ангіогенезу та їх наслідки Гіперліпідемія Гіпертонія Паління Ожиріння Цукровий діабет Цереброваскулярні розлади Ішемічна хвороба серця, що звужує судини
Загартовування: загальноприйняті та нові фактори ризику звичайні фактори ризику Гіперхолестеринемія Гіпертонія Цукровий діабет, куріння Стать, вік Гіпергомоцистеїнемія спадкова, генетичні фактори Нові фактори ризику Патогени Імунна реакція Запалення пацієнтів гуморальні та клітинні реакції <> аутоімунітет (так зване аутоімунітет) відкриття)
Chlamydia Рід C. trachomatis (1907) C. psittaci C. pneumoniae (1989) C. pecorum (1992) Характеристики: - вузькоспеціалізована грамнегативна бактерія; облігатний внутрішньоклітинний енергетичний паразит
Chlamydia pneumoniae: патогенний фактор при атеросклерозі? RR-402; 600x RR-402; 40x Виявлення збудника в бляшках шляхом імуногістохімічної реакції
Вплив основних факторів ризику на затвердіння Гіперліпідемія Гіпертонія Паління Патологічна патологія Морфологічна реакція + + + Ендотеліальна дисфункція ++ - - Відкладення ліпідів Жирова смуга + + - Клітини гладких м'язів Атероматозна проліферація, проліферація сполучної тканини нальоту ++ + - Розрив нальоту, відповідно. Ускладнення-тромбозний наліт
Захворюваність на затвердіння в деяких частинах тіла
Грудна аорта: інтактні стани судинної стінки Lumen Intima Orcein, 100x M e d i a
Непошкоджена внутрішня внутрішня поверхня стінки аорти на електронній мікрофотографії
Прояви атеросклерозу Початковий атеросклероз: мінімальний наліт, майже нормальний стан (пікросирі; 50x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви атеросклерозу Раннє атеросклеротичне ураження AHA I.: Внутрішньоклітинне накопичення ліпідів (сканування-em; 3000x)
Прояви атеросклерозу Раннє атеросклеротичне ураження AHA I.: Внутрішньоклітинне накопичення ліпідів (передача ЕМ; 4000x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви атеросклерозу Раннє атеросклеротичне ураження AHA II.: Макроскопічне зображення жирової смуги
Прояви затвердіння судин просвіту просвіти Гістіоцити intima media Раннє атеросклеротичне ураження AHA II.: Жирова смуга (H&E; 100x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви просвіту судин, що зміцнюються, у середовищі внутрішньо- та позаклітинних ліпідних басейнів (проміжні басейни) Проміжне атеросклеротичне ураження AHA III.: Преатером (толуїдиновий синій; 100x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви атеросклерозу Волокнистий просвіт шапки в т і м а Ядро ліпідів М е д і а Пізнє атеросклеротичне ураження AHA IV.: Атерома (H&E; 100x)
Прояви атеросклерозу Фіброзна шапка Атероматозне жирове ядро з лускоподібними кристалами холестерину Пізнє атеросклеротичне ураження AHA IV.: Атерома (H&E; 50x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви затвердіння Наліт сполучної тканини Залишковий просвіт Пізнє атеросклеротичне ураження AHA V.: Фіброатерома (Орцеїн; 50x) Membrane elastica interna
Прояви ангіогенезу Реканалізуючі судини Концентричний інтимафіброз Membrana elastica interna Фібротична оклюзія судин з реканалізуючими судинами, найімовірніше, після циркулярної проліферації інтими та облітеруючого згортання (Azán; 50x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви атеросклерозу Важкий атеросклероз черевної аорти з формуванням аневризми
Прояви атеросклерозу Перелом розірваного нальоту Бляшка кровотеча Пізнє атеросклеротичне ураження AHA VI.: Ускладнений наліт (Azán; 50x)
Етапи формування зубного нальоту Ранні ураження, інтимне потовщення Живе життя 20-30 років протягом 40 років Жирна смуга Praeatheroma Atheroma Fibroatheroma Ускладнене ураження, гематома-тромб Фіброзно-вапняний наліт
Прояви атеросклерозу Важкий атеросклероз черевної аорти: вапняно-кровоточиві бляшки
50 40 Вік Рік Стадії атеросклерозу Ускладнене ураження 30 20 10 Фіброзна шапка Жирова смужка 0 Ускладнення атеросклерозу Інфаркт міокарда Церебральний параліч Ішіас кінцівки Аорта аорти
Запаси органів до атеросклерозу Ішемічна толерантність тканин при повільно розвивається гіпоксії Зв'язки між судинами, що живлять (анастомози) Розвиток незначних в іншому випадку побічних судинних сполук Компенсаторна вазодилатація Глагова Багаті жирові відкладення
Формування нальоту: компенсаторне розширення судин Глагова (Glagov et al., 1995)
Слухання тремтіння над звуженням судин (наприклад, каротидний стеноз) Послаблений пульс Ішемічний біль Ангіна пекторис Ангіна черевна (зазвичай через 10-15 хвилин після їжі) мезентеріальний тромбоз >> інфаркт кишечника Claudicatio intermittens (біль у стегнах та/або гомілках) Гангрена Педіс Ішемічний коліт Уражена дисфункція органів Клінічні прояви атеросклерозу Розвиток ішемічної хвороби серця, цереброваскулярний інцидент Серце/Інфаркт головного мозку Ішемічний коліт Реноваскулярний атеросклероз >> Вторинна гіпертензія з синдромом Леріше (аортициліаковий синдром)
Університет Земмельвейса, II. Інститут патології, Музей патологічних матеріалів Ускладнення твердіння судин Зупинений наліт Вміст аневризми: тромботична маса Важкий атеросклероз черевної аорти
Ротові порожнини міжреберних судин Ускладнення ангіогенезу Розрив інтими Dissectio Semmelweis University, II. Інститут патології, Матеріал Музею патології Розрив ендотелію в області дуги аорти з відокремленням шарів стінки низхідної аорти (розтин)
Артеріолосклероз та гіпертонія
Регуляція системного артеріального тиску
Форми гіпертонії Первинна/есенціаліс/- причина невідома (90-95% випадків) Вторинна (на задньому плані хворобливий стан 5%) Доброякісний розвиток повільно, протягом тривалого періоду часу (95%) Злоякісний швидкий розвиток, грубе підвищення артеріального тиску (5%) Визначення ВООЗ: системний артеріальний тиск стабільно вище 140/90 мм рт. ст.
Первинна гіпертензія спочатку: об'ємна гіпертензія, пізніше: гіпертензія резистентності Патогенез Перевага симпатичного тонусу Активація ренін-ангіотензинової системи Дисбаланс між ендотеліальними вазопресантами та вазодилататорами
Первинне (есенціальне) утворення гіпертонії СТРЕСУЮТЬ агенти, що діють на ЦНС, у діючих агентах периферичної симпатичної нервової системи, клітинах гладкої мускулатури та їх рецепторах АКТИВНІ АГЕНТИ РЕЛАКСАЦІЯ NA скорочення НЕ ДОНОР СЕРЦЕ серцевий викид АКТИВНІ АГЕНТИ PGI2 медсестра AT II ET ренін-ангіотензин СИСТЕМА ДЛЯ АКТИВНОЇ ДІУРЕТИКА АГЕНТІВ
Вторинна гіпертонія Ренопаренхімна гіпертензія (гломерулонефрит, пієлонефрит >> знижена фільтрація >> активація ренін-ангіотензинової системи) Реноваскулярна гіпертензія Coarctatio aortae (гіпертонія в частинах тіла над стенозом) Ендокринна гіпертензія (феохромоцитома, синдром Кушинга)
Медіасклероз сек. Mönckeberg Середні нижньощелепні артерії залучені Дифузна або вогнищева кальцифікація середовища Особливо пацієнти з цукровим діабетом старше 50 років Патологія (етіологія) та патогенез невідомі Рентгенологічно виявляється