Більшість людей відчували лихоманку в певний момент свого життя. Коли температура тіла піднімається вище 37 ° C, ми відчуваємо такі симптоми, як пітливість, озноб та слабкість. Але чому ми відчуваємо лихоманку і як її викликають пірогени?
Біологія лихоманки
Ми часто сприймаємо лихоманку як шкідливий симптом, що виникає внаслідок інфекцій. Однак лихоманка насправді є складним явищем, яке розвивалося протягом понад 600 мільйонів років для усунення збудників інфекції. Це пов’язано з тим, що багатьом патогенним мікроорганізмам для виживання та розмноження потрібен певний температурний діапазон. Тому, підвищуючи температуру тіла вище норми, патогени послаблюються настільки, що імунна система може їх усунути.
Першим кроком у лихоманці є виявлення збудника інфекції. Наприклад, кишкова паличка є однією з найпоширеніших причин харчових отруєнь. Зовнішня клітинна стінка кишкової палички містить молекулу, звану ліпополісахаридом (LPS), яка розпізнається різними імунними клітинами через Toll-подібні рецептори. Ці клітини активуються шляхом виявлення LPS.
Після активації імунні клітини вивільняють різні сигнальні молекули, такі як пірогенні цитокіни. Термін "піроген" вказує на те, що одна молекула може викликати лихоманку, а цитокіни - це клас сигнальних молекул, що використовуються в імунній системі.
Два з цих пірогенних цитокінів відомі як інтерлейкін-1 (IL-1) та IL-6. Вони подорожують по крові, поки не досягнуть тієї частини мозку, яка називається гіпоталамусом. Там цитокіни взаємодіють з ендотеліальними клітинами, які вистилають судини головного мозку, і стимулюють іншу сигнальну молекулу, яка називається циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2, у свою чергу, каталізує вироблення простагландину Е2 (PGE2), який транспортується до мозку.
PGE2 є головним регулятором мозкової лихоманки. Коли він зв’язується з нейронами, які експресують рецептор PGE2, ці нейрони активують імунну систему з вивільненням норадреналіну. Норадреналін підвищує термогенез, спалюючи жирову тканину і сприяє звуженню судин, підвищуючи тим самим температуру тіла.
Небезпека впливу пірогену
В ідеалі лихоманка послаблює вторгнення патогенних мікроорганізмів настільки, що імунна система може їх убити. Однак підвищення температури тіла також небезпечно для наших клітин, особливо при температурі вище 40,5 ° C. Це може спричинити денатурацію білків у наших клітинах, що призведе до клітинного стресу. Тривалі лихоманки можуть спричинити зневоднення, судоми або марення. У крайніх випадках сильна лихоманка може призвести до смерті.
Однією з проблем, пов’язаних із зовнішніми пірогенами, такими як LPS (також званий ендотоксином), є те, що вони можуть бути присутніми за відсутності життєздатних патогенів. LPS надзвичайно стабільний при температурі, тому багато поширених методів стерилізації, таких як автоклавування або сухе нагрівання, залишають достатньо цілими LPS імунними, щоб викликати імунну відповідь.
Забруднення ЛПС є основною проблемою в медичній, фармацевтичній та біотехнологічних галузях. Навіть за відсутності живих бактерій залишковий ЛПС може викликати лихоманку. Високий рівень забруднення може призвести до серйозної імунної реакції, яка називається сепсисом. Близько половини пацієнтів із сепсисом зазнають септичного шоку, рівень смертності якого становить 30-45%.
Через ці ризики рівні ендотоксинів суворо регулюються FDA. Ці обмеження залежать від способу введення. Наприклад, препарати, що вводяться парентерально, повинні містити менше 5 одиниць ендотоксину (ЄС) на кг маси тіла, тоді як інтратекальні препарати мають обмеження 0,2 ЄС/кг. Медичні вироби мають верхню межу 20 ЄС/кг.
Ефективним та надійним методом кількісної оцінки забруднення ендотоксинами є аналіз амебоцитів Limulus Lysate (LAL), який використовує кров з підковового краба. Під впливом ендотоксинів ваша кров піддається реакції згортання, і ступінь згортання може бути визначена кількісно, щоб отримати дуже точну оцінку рівня ендотоксину. З цієї причини тест LAL є рекомендованим FDA методом тестування ендотоксинів.
На закінчення, лихоманка є потужним інструментом людського організму для боротьби зі шкідливими патогенами. Однак у випадку забруднення ендотоксинами лихоманка може спрацювати проти нас і загрожувати життю. Тому життєво важливо, щоб фармацевтичні препарати та медичні вироби проходили великі випробування для визначення рівня ендотоксинів, щоб переконатися, що вони знаходяться в безпечних межах.