Вступ
Синдром Сміта-Лемлі-Опітца (SLO) - це генетично успадковане захворювання із порушенням обміну речовин із дефіцитом холестерину. У пацієнтів із СЛО низький рівень холестерину та високий рівень 7DHC. Оскільки холестерин є важливим компонентом клітинних мембран і тканин, а також білої речовини мозку, його відсутність викликає різний ступінь розладів фізичного та психічного розвитку та серйозні харчові труднощі. В даний час хвороба SLO невиліковна, але добавки холестерину можуть значно покращити стан пацієнтів.
Історія
Синдром Сміта-Лемлі-Опітца є генетичним розладом, який має значний вплив на розвиток ураженої дитини як до, так і після народження.
Вперше синдром був описаний в 1964 році трьома генетиками, Девідом Смітом, Люком Лемлі та Джоном М. Опіцем. Вони вивчали трьох дітей із затримкою розвитку, які, як вважалося, мали однакові симптоми. Виходячи з ініціалів імен трьох маленьких хлопчиків, хвороба спочатку отримала назву RSH синдром, лише згодом став відомий як синдром Сміта-Лемлі-Опітца. Хоча хвороба з самого початку вважалася генетичним розладом і незабаром було діагностовано ще сотні випадків, ще 30 років пішло вченим, щоб з’ясувати, що може спричинити захворювання.
Прорив у цій справі відбувся у 1993 році, коли було виявлено, що організм пацієнтів із синдромом SLO/RSH не в змозі виробляти адекватну кількість холестерину. Це порушення обміну речовин є проблемою ще до народження, оскільки плід сам не здатний виробляти необхідну кількість і не отримує достатньої кількості холестерину від матері. Однак найбільші проблеми виникають лише після народження. У будь-якому випадку, це відкриття мало величезне значення, оскільки з цього моменту захворювання можна було діагностувати набагато точніше в лабораторії. Відтоді добавки до холестерину здавалися очевидним лікуванням для цих дітей, даючи їм можливість досягти дорослого віку.
Частота
Частка дорослих з дефектним геном, що спричиняє синдром SLO, серед населення становить 1: 100.
На щастя, ймовірність того, що саме двоє дорослих, які несуть дефектний ген, зустрінуться один з одним і матимуть спільну дитину, становить лише 1 для 100x100, тобто 1: 10000. Для подальшого покращення ситуації діти батьків із двома дефектними генами мають лише 1: 4 більше шансів стати пацієнтами із синдромом SLO. Через це захворюваність є відносно низькою - 1 для 100x100x4, тобто 1 для 40000. Це також підтверджується європейськими та американськими дослідженнями, які показують, що на кожні 40 000-60 000 народжень діагностується 1 (один) пацієнт із синдромом SLO. Тому синдром SLO належить до групи рідкісних захворювань. Це однаково ймовірно, що це трапляється як у хлопчиків, так і у дівчат, хоча хлопці мають значно вищий рівень розпізнавання через ненормальні зовнішні статеві характеристики.
За оцінками, рівень захворюваності також набагато нижчий серед африканських та азіатських популяцій та значно вищий у північноєвропейських та кавказьких.
Припускаючи 100 000 живонароджених на рік в Угорщині, щороку народжується 2-3 немовляти з синдромом SLO!
Симптоми, клінічні особливості
Клінічний симптомокомплекс синдрому SLO може бути надзвичайно різноманітним. Симптоми часто збігаються з симптомами інших захворювань, пов’язаних з генетичними або хромосомними аномаліями. На жаль, немає типового клінічного симптому, який може остаточно довести синдром SLO, саме тому раніше це було надзвичайно важко ідентифікувати захворювання. У деяких дітей спостерігається лише одне-два незначних ураження, таких як стиснення пальців ніг або розщеплення піднебіння, тоді як у інших майже повний перелік симптомів.
На щастя, навіть якщо виникає найменша підозра на СЛО, біохімічні аналізи (вимірювання рівня 7DHC та рівень холестерину) та генетичні тести можуть однозначно ідентифікувати хворобу.!
Провідними симптомами синдрому SLO є:
низька вага при народженні, труднощі з харчуванням, проблеми з фізичним та психічним розвитком, маленька голова, плоский підборіддя, розщілина піднебіння, злиття або порушення порядку 2-3. палець ноги, шоста рука та/або носок (и), стопи, що повертаються всередину, та значні проблеми із статевими органами, особливо у хлопчиків. Найважчі випадки характеризуються серйозними дефіцитами кровоносної, дихальної та харчової систем.
Розлади поведінки, особливо у дітей старшого віку:
Діагностика - біохімія
Процес синтезу холестерину у пацієнтів із синдромом SLO не працює належним чином. Активність ферменту 7-дегідроцестеринредуктази, який каталізує останній етап біосинтезу холестерину, є низькою. Цей фермент відповідає за перетворення субстрату 7-дегідрохолестерину (7DHC) у холестерин. Оскільки він не робить цього повністю, організм сам не здатний виробляти достатню кількість холестерину, в результаті чого 7DHC накопичується в крові пацієнтів. Рівні холестерину у пацієнтів із синдромом SLO відповідно нижчі, тоді як рівні 7DHC перевищують норму.
Таким чином, лабораторна діагностика вимагає дослідження крові для визначення рівнів холестерину та 7DHC у крові підозри на пацієнта із СЛО. Аналізи крові можна замовити у спеціалізованих практиках.
У віці новонароджених еталонний діапазон рівня холестерину в сироватці крові становить 1,2-5 ммоль/л; 1,6-5,6 ммоль/л на місяць (література: Soldin SJ: Pediatric Ref. Ranges, AACC Press, 2003). Якщо середнім значенням цих діапазонів вважати середнє значення для новонароджених, рівень холестерину нижче 3,4 ммоль/л може бути підозрілим. Однак одного цього недостатньо, і в такому випадку тест 7DHC також необхідний за наявності клінічних симптомів. У важких випадках рівень холестерину часто нижче 1 ммоль/л. Ген 7DHC знаходиться в області q13 хромосоми 11.
(У літературі, що не входить до ЄС, найпоширенішою одиницею є мг/дл. У таких випадках конверсія є такою: 1 мг/дл = 0,0259 ммоль/л)
Ступінь дефіциту холестерину корелює з тяжкістю захворювання. Чим вищий дефіцит холестерину, тим важчий випадок. З точки зору очікуваного результату захворювання рівні 7DHC також є загалом дещо орієнтовними, оскільки їх кількість пропорційна дефіциту ферментів. Мутація генів також є керівним параметром. За певних мутацій зазвичай очікується гірший результат.
Важливо згадати, що у дуже незначній частині задокументованих випадків у пацієнтів був нормальний або майже нормальний рівень холестерину. Однак у цього пацієнта також повідомлялося про підвищений рівень 7DHC. Тому, крім вимірювання рівня холестерину, для точного діагнозу слід завжди контролювати рівень 7DHC.
Хоча високі рівні 7DHC є хорошим показником захворювання SLO, дорослі, які лікуються високими дозами галоперидолу, також можуть мати високий рівень 7DHC, але пацієнти SLO - ні.
Холестерин
Холестерин є одним з основних компонентів клітинних мембран та жирової захисної оболонки нервових волокон (мієліну), а також важливий для виробництва стероїдних гормонів та жовчної кислоти. Дефіцит холестерину може мати серйозні наслідки.
Діагностика - генетика
SLO-синдром - це захворювання, яке походить від моногенного, аутосомно-рецесивного (AR) успадкування. У разі моногенного (менделівського) успадкування одна пара генів визначає дане захворювання. У разі успадкування аутосомно-рецесивного (AR) рецесивний ген (або пара генів), відповідальний за захворювання, знаходиться на одній з тілесних хромосом (аутосом).
Дитина із синдромом SLO, гомозиготний за рецесивним геном, зазвичай отримує дефектні гени від батьків клінічно здорового гетерозиготу. У випадку батьків, які несуть дефектний ген, інший член пари хромосом має нормальний алель, який забезпечує інтактний розвиток, саме тому батьки взагалі не виявляють характерних симптомів синдрому SLO. Батьки-гетерозиготи (носії) передають своїм нащадкам або дефектний, або нормальний алель. Таким чином, двоє батьків-гетерозигот (носіїв) на 25% частіше мають генетично здорову дитину, на 50% частіше мають дефектний ген (гетерозиготну), але клінічно безсимптомну дитину, і "лише" 25% шансів мати дитину з SLO-синдром.
У дитини із синдромом SLO для дорослих та дитини з безсимптомною парою, що несе дефектний ген, на 50% частіше спостерігається синдром SLO. Однак, оскільки для більшості захворювань, що успадковуються AR (наприклад, SLO), гомозиготи, на жаль, не досягають статевого дозрівання, цей випадок малоймовірний. Додаткова інформація: http://vitalitas.hu/konyvek/genetika/gen5.htm
У пацієнтів, де лабораторні тести показали, що рівень холестерину нижче норми або високий рівень 7DHC, необхідне генетичне підтвердження. Діагностику генів повинен вимагати фахівець. Сам тест проводиться DE OEC KBMPI.
Терапія
Синдром Сміта-Лемлі-Опітца в даний час є невиліковною хворобою!
Однак, оскільки в 1993 р. Було виявлено, що організм пацієнтів із синдромом SLO/RSH не здатний виробляти достатню кількість холестерину, регулярне та контрольоване заміщення холестерину представляється очевидною терапією. Помічено, що ретельне дозування холестерину та послідовне годування дійсно можуть значно покращити стан пацієнтів.
Добавки холестерину
Добавки холестерину можна робити природним шляхом, наприклад, шляхом прийому яєчного жовтка або ліків від холестерину. Хоча грудне молоко багате холестерином, на жаль, воно далеко не покриває потреби у зростанні немовлят, які страждають на СЛО. Більшість звичайних препаратів містять мало або взагалі не містять холестерину, тому цілеспрямована заміна необхідна як для грудного, так і для грудного вигодовування.
Немає відомих протипоказань до добавок до холестерину. Жодних ускладнень, пов’язаних з дієтою на холестерині, не повідомлялося. На жаль, існує високий ризик ефекту плацебо.
Терапію холестерином слід продовжувати лише під суворим контролем лікаря. Необхідно контролювати зміни маси тіла, зросту та окружності голови, а також поточний рівень холестерину та 7DHC та відповідно коригувати дозу.
Через труднощі з годуванням та неїстівний смак холестерину пацієнтам із СЛО часто потрібні різні форми штучного вигодовування.
Статини, що інгібують ГМГ-Ко-А редуктазу, також використовуються як терапія.
Холестерин також необхідний для утворення жовчних кислот. Нестача жовчної кислоти може призвести до проблем розчинення та всмоктування жиру, що також може вплинути на фізичний розвиток. Тому добавки жовчних кислот також слід розглядати як терапію для запобігання захворюванням печінки.
Як терапія, гормональна терапія показана на вимогу.
Фізичні корекції, розумовий розвиток
Набір клінічних симптомів синдрому SLO надзвичайно складний. З цієї причини від пацієнта до пацієнта потрібні різні обстеження та втручання. Вражаючих результатів можна очікувати лише від послідовних та стійких медикаментозних методів лікування. Найпоширеніші спеціальні методи лікування та їх причини далеко не повні:
введення центральної вени та шлункової зонду