Синтез та характеристика молекулярних трискеліонів на основі циклогексану Докторська дисертація д-р. eumajer Gábor Semmelweis University Докторська школа фармацевтичних наук Науковий керівник: д-р Бела Ошаль, д.е.н., професор Офіційні рецензенти: д-р Габор Дібо, доктор філософії, доцент, д-р Петер Тетені, доцент Голова екзаменаційної комісії: д-р екзаменаційний комітет: д-р Хуба, доктор філософії, професор д-р Габор Крайшовський, доктор філософії, доцент д-р Пал Перєзі, доктор філософії, професор Будапешт 2015

основі

5.2.3. Приготування амідів кислоти С3. 88 5.3. Отримання похідних триазолу. 91 5.3.1. Мідний (I) каталіз. 91 5.3.2. Каталіз рутенію (II). 98 6. Обговорення. 102 6.1. Похідні амінокислот. 102 6.1.1. Зміна часу протонних спектрів та дублювання сигналів. 102 6.1.2. Властивості протонації. 104 6.1.3. дослідження зв’язку ікелю (ii) методом МР-спектроскопії. 106 6.2. Дослідження здатності зв’язувати мідь (i) кінцевих продуктів триазолу С3. 108 7. Висновки. 113 8. Короткий зміст. 115 9. Підсумок. 116 10. Список літератури. 117 11. Список власних видань. 126 12. Подяки. 127 3

1. Список абревіатур AAC: азид-алкиновая циклоприєднання AgAAC: срібло (i) -каталізована азид-алкинова циклоприєднання Bn: бензильна група Boc або BC: трет-бутоксикарбонільна (захисна) група BuLi: бутилітій Cbz або CBZ або Z: бензилоксикарбоніл- ( карбоксибензил) (захисна) група Cbz: бензилоксикарбонілхлорид (бензилхлороформат) CD: циклооктадієн Cp *: пентаметилциклопентадієніл Cp: циклопентадієніл CuAAC: мідь (i) -каталізований азид-алкиновий циклодиклодиклохлорид DCCIP, дихлорметан DCA: диізопропілетиламін DMAP: 4- (диметиламіно) піридин DMF: - диметилформамід DMS: диметилсульфоксид еквівалент: еквівалент Et3: триетиламін Fp.: точка кипіння HRMS: мас-спектрометрія високої роздільної здатності LAH: гідрид алюмінію літію, LiAlH4 MeC: ацетонітринол MeH: мезилова (метансульфонільна) група (наприклад, Ms: мезилхлорид) MS: мас-спектрометрія BD: норборнадієн M: -метилморфолін - оксид MR: магнітний ядерний резонанс p.: точка плавлення 4

Pd/C: паладій на активованому вугіллі (каталізатор, 5% або 10% Pd) Ph3P: трифенілфосфан (назва IUPAC), трифенілфосфін rt.: Кімнатна температура RuAAC: рутеній (ii) -каталізований азид-алкиновий циклоприєднання TBTA: трис (бензилтріазолілміл) амін TFA: трифтороцтова кислота, CF3CH ТГФ: тетрагідрофуран TMP: 2,2,6,6-тетраметилпіперидин Ts: тозил (п-толуолсульфоніл) група (наприклад, Ts: тойзилхлорид) TTTA: трис (трет-бутил -1h-1,2, 3-триазоліл) метил)) амін ТШХ: тонкошарова хроматографія 5

Деякі типові структури перелічених матеріалів показані на малюнках 1 і 2. IR 2 R 2 IIR 1 IR 1 R 2 IIR 2 R 2 IIHR 2 IHIR 2 R 1 IR 2 IIR 2 2 R 2 IIR 2 HI 3 IR 2 ISSSS Ph Ph SSHSSSS 4 SS Ph Ph H 5 H Ph Ph FF Me HHHHHH Me FFFFFFFFFFFHHFFHHFFFH FHFFFFFFFFF Me FF 6 7 Рисунок 2. С3-симетричні сполуки в літературі. Велика кількість йоду в структурі 2 і 3 робить його придатним для використання в якості контрастної речовини. 1 8

Він має С2-симетричні хіральні плечі, що містять С3-симетричний імідазолін, тому основа Бренстеда бере участь в якості каталізатора в енантіоселективному кон’югатному додаванні α-заміщених β-кетоефірів з нітроолефінами. 3 Сірка, як м’який донор, здатна зв’язувати м’яку (и) акцепторну мідь, отже 1 через її тіолати на кінці ланцюга як сильний тридентатний ліганд для селективної міді. 11 Похідне бензолу 7 є шестизаміщеним і може розглядатися як іонний рецептор подвійно з трьома плечами: він пов'язує аніони як вище, так і нижче своєї бензольної площини. На основі рентгенівських досліджень з монокристалами рецептор (7) пов'язує чотири нітрат-іони в стерично бажаній конформації абабаба (де a позначає конформацію плеча над площиною, b нижче плоскої конформації). Однак він може зв’язати два ацетат-іони, як не дивно в більш несприятливій конформації aaabbb. 22 Природні сполуки включають симетрію С3. До сидерофорів, що сприяють зв’язуванню заліза з бактеріями, належать симетричні типи трис-катехолатів (рис. 3), такі як ентеробактин 28 (8), бациллібактин 29 (9) та циклічний трикризобактин 30 (10). H H H H H H H CH 3 H H 3 C H H H H H H H H CH 3 H H H 8 9 H H 2 H H H H H H H H 2 H H H 2 H 10 Рисунок 3 Бактеріальні катехолати трис. 9

За своєю структурою наступні сполуки можна згрупувати за центральною молекулярною частиною: циклогексан 4,5,14,6,7,17,18 (2, 3, 6), ароматичний (5, 7) або гетероароматичний 22, 23,27,6,16, 8,3,25,19,7,9 (4) та третинний амін 61,64,67,12,15,18,10,11,26,20 (1, плюс TBTA, TTTA та C186tren: див.2.2) .5.1, глави 2.2.5.7 та 2.2.5.4). 10

Каталіз міді (i) досягався двома способами. Один із шляхів був схожий на експерименти Мендаля із використанням солей міді (i) (наприклад, CuI, CuTf ​​C6H6, [Cu (CCH3) 4] [PF6]). В цей час загалом було необхідно використовувати ацетонітрил (як співрозчинник) та азотну основу (наприклад, 2,6-диметилпіридин, триетиламін, діізопропілетиламін, піридин). Також спостерігалося утворення побічних продуктів (діацетилени, біс-триазоли, 5-гідрокситріазоли), а також використання 2,6-диметилпіридину та виключення кисню повітря виявилося найефективнішим. Інший спосіб, коли мідь (i) утворювали in situ із застосуванням купрум (ii) солі (CuS4) та відновника (аскорбінова кислота та/або аскорбат натрію), виявився більш простим рішенням та більш надійним шляхом. Реакцію можна проводити з додаванням або без додавання співрозчинників та амінів (рисунок 10) .50 80 + + CuS 4 (1 моль.%) Α-аскорбату (5 мовляв.%) H 2/т-бух (2: 1) rt., 8 год. 91% Рисунок 10. Приготування триазолу шляхом утворення міді (i) in situ. Реакція на Фігурі 10 дала лише 1,4-дизаміщений продукт. Виконуючи одну і ту ж реакцію термічно (без розчинника, 92 ° С, 18 год) у співвідношенні 8: 5, обидва регіоізомери утворюються на користь 1,4-ізомеру 50. 2.2.4.4. Механізм Висуваються гіпотези щодо двох можливих шляхів механізму реакцій CuAAC (рис. 11) 50,51,52,53. 15

відвідали 68,69.71. Першим кроком передбачуваного механізму (рис. 30) 69 є обмін ругановими лігандами каталізатора, координація алкіну та азиду до металевого центру каталізатора. Наступний етап, окисне зв’язування, відповідає за регіоселективність: утворюється новий С-зв’язок між більш електронегативним та/або менш стерильно утрудненим алкіновим вуглецем та кінцевим азидним азотом (див. Розділ 2.2.6.2). Під час відновної елімінації другий З-зв'язок утворює структуру триазолу, яка вивільняється з каталізатора на останньому етапі, закриваючи таким чином каталітичний контур. відновне виведення окисного зв’язку Рисунок 30. Передбачуваний механізм реакцій RuAAC 69. 27

2.3. Прямі літературні відправні точки нашої експериментальної роботи 2.3.1. С3-симетричні похідні амінокислот У 2006 році Tajc та Miller опублікували нову молекулу, пов'язану з рН (13, див. Рисунок 31), з'єднавши тирозин та циклогексан-1,3,5-триметанол (15) 14. Структура була цікавою, оскільки на додаток до відкритої конформації, вона також передбачає закриту конформацію в заданому діапазоні рН (9,2–10,5) (рис. 32). Він також може утворювати різні аніони (наприклад -, Br -) та катіони (наприклад, Zn 2+, Cd 2+) у водному розчині при високому рН. H H 2 H 2 H H 2 H 13 Рисунок 31. Будова тритирозину 13. Рисунок 32 13 Можливі відкрито-закриті просторові структури. 2.3.2. Література C3 Похідні триазолу З'єднання з потрійною симетриєю обертання включають кілька похідних, які містять функціональні одиниці триазолу. Вони структуровані бензолом 72,73,74,75, триазином8, фосфором 76 центральними елементами або великими кільцевими структурами без чітко визначених центрів: циклічний псевдогексапептид 77 та гомооксакалікс [3] арена 24,78. 28

Внутрішній алкін (18), отриманий при реакції алкоголю (рис. 35), також містить алкогольну гідрокси-функцію, ці властивості якої використовувались, як описано нижче (див. Глави 5.2.2.2, 5.3.1.2 та 5.3.2). H 3 C 17 I HC H H 3 C Pd (PPh 3) 2 2 CuI Et 3, DMF 18 (70%) H Рисунок 35. Реакція соногаширу йодпіридазінону (17) пропаргілового спирту. 30

3. Завдання На основі роботи Tajc та Miller 14 (див. Главу 2.3.1), ми прагнули відтворити їх тритирозинову сполуку (13), точніше дослідити її властивості протонування та отримати необхідні моно- та дизаміщені аналоги ( 19, 20). Далі ми мали на меті модифікувати pht-домен, необхідний для утворення замкнутої конформації (див. Рис. 32), можливо, поблизу фізіологічного діапазону рН, замінивши тирозин іншими амінокислотами. На додаток до похідних амінокислот, ми розробили синтез інших С3-симетричних молекул з центральним елементом циклогексану, придатним для утворення комплексу. Ми думали в першу чергу про містять похідні та гетероциклічні сполуки. З них також вважається, що триазоли відіграють помітну роль на основі їх відомих хороших комплексоутворюючих властивостей, простоти їх доступності, синтетичного інтересу (див. Главу 2.2) та ускладнення С3-симетричних похідних триазолу в літературі (див. Главу 2.3.2). Використовуючи реакцію Соногашири (див. Розділ 2.3.4), ми планували утворення та використання різних внутрішніх алкінів у реакціях RuAAC (див. Розділ 2.2.6), а також включення іншого гетероциклу, піридазинону, на додаток до групи триазолу утворювати кожну похідну. 31

утворюється осад, який відфільтровують, промивають Et2 і сушать у вакуумі. Отримані солі трифторацетату (46, 47) використовували без подальшого очищення. 4.1.6. Детальна характеристика похідних амінокислот, спектроскопічні дані BC H 16 15 17 14 BC BC BC BC HH BC 21 BC 27 26 25 H 19 21 20 9 22 H 2 23 24 13 18 12 H 2 11 10 7 6 1 5 2 3 * 3TFA 4 8 H 2 28 32 33 29 31 34 30 36 35 13 H [3,5-біс (-3- (4-феніл) пропаноїл] оксиметил) циклогексил] метил (2S) -2- (4- феніл) пропаноат (21) Біла тверда речовина. Вихід: 88%. 1 Н МР (600 МГц, CD 3): δ (м.д.) = 7,13 (дм, 6Н); 7,09 (дм, 6 Н); 4,98 (м, 3 Н); 4,55 (дд, 3 Н); 3,97 (дд, 3 Н); 3,87 (дд, 3 Н); 3,10 (дд, 3 Н); 3,04 (дд, 3 Н); 1,69 (м. 3H); 1,68 (м. 3H); 1,54 (с. 27Н); 0,61 (ddd, 3 год). 13 C MR (150 МГц, CD 3): δ (ppm) = 172,5; 155,8; 152,5; 150,8; 134,2; 130,9; 122,0; 84,2; 80,7; 70,3; 55,1; 38,4; 36,5; 32,7; 29,0; 28.4. [3,5-біс (метил) циклогексил] метил (2S) -2-аміно-3- (4-гідроксифеніл) пропаноат трис (трифторацетат) (13) Біла тверда речовина. Вихід: 95%. 1 ч МР (600 МГц, D 2): δ (ppm) = 7,11 (дм, 6H, J = 8,5 Гц, 14-H, 18-H, 23-H, 27-H, 32-H та 36-H ); 6,85 (дм, 6H, J = 8,5 Гц, 15-H, 17-H, 24-H, 26-H, 33-H і 35-H); 4,34 (dd, 3H, J = 8,0; 6,1 Гц, 11-H, 20-H і 29-H); 4,04 (dd, 3H, J = 10,7, 6,0 Гц, 7-H, 8-H і 9-H); 3,90 (dd, 3H, J = 10,7; 6,2 Гц, 7-H, 8-H і 9-H); 3,22 (dd, 3H, J = 14,4; 6,1 Гц, 12-H, 21-H і 30-H); 3,12 (dd, 3H, J = 14,4; 8,0 Гц, 12-H, 21-H і 30-H); 1,53 (м, 35