Спадкові порушення обміну речовин Док. Інж. Анна Траковічка, к.с.н. KGPB 2012/2013

порушення

6. Огляд DPM 1. DPM вуглеводів 2. Сімейна негемолітична жовтяниця 3. DPM ліпопротеїдів 4. DPM амінокислот 5. DPM білків 6. Мукополісахаридози 7. Інші спадкові метаболічні захворювання

ГЛУКОГЕНИЧНИЙ Аланін Аспарагін Аспартат Цистеїн Глутамат Глютамін Гліцин Пролін Серин Аргінін Гістидин Метіонін Валін ГЛУКОГЕННИЙ/КЕТОГЕННИЙ Тирозин Ізолейцин Лізин Фенілаланін Треонін Триптофан КЕТОГЕННИЙ Лейцин

Пул вільних амінокислот в організмі виникає внаслідок деградації та обороту білків організму, а надходження амінокислот у формі харчових білків не утворює сховища амінокислот, таких як жири (жирова тканина) або цукру (глікоген) служить джерелом для синтезу попередників біомолекул (нейромедіаторів, ферментів, гормонів тощо). як важливе джерело енергії Метаболізм аміногрупи та вуглецевого скелета АК координується

Метаболізм АК Білки Глюкоза Гідроліз/протеосинтез АК Дезамінація Глюкогенні амінокислоти Піруват Кетогенні амінокислоти Ацетил - КоА

Шляхи метаболізму АК Трансамінація розщеплення аміногрупи та її переведення в кетокислоту Окислювальне дезамінування окислення амінокислоти в кетокислоту та утворення аміаку розщепленням аміногрупи Видалення молекули води Амінокислота змінюється на нестабільний імін, який розкладається на кетокислоту та аміак

Метаболізм АК - огляд Білки 14000 г Протеоліз 1-2% 300 г/день Протеосинтез 300 г/день Дієтичні білки Постачання вільних амінокислот Пурин, піримідин, аміни, піроли та ін. катаболізм анаболізм С-скелет Синтез АК 30-40 г/добу Деградація АК 120-130 г/добу Аміак Вуглеводи Ліпіди СО 2 + вода Сечовина 25-35 г/добу Катіон амонію

Вроджені дефекти метаболізму амінокислот hyperglycinúria хвороби Hartnup гомоцистинурии цистинурия hyperprolinaemia гістидинемія Alkaptonuria hydroxyprolinémia cystathioninúrie betaaminoizobutyricacidúria hypercystinémia ketoacidúrie (хвороба кленового сиропу) гипероксалурия argininosukcinikacidúria hyperlyzinémia citrullinemia hypervalinémia альбінізм metylmalonikacidúria фенілкетонурія тирозинемия karnosinémia Izovalerická ацидурия

Порушення метаболізму сірки АК Цистинурія Вроджена Посилена екскреція цистеїну з сечею Реабсорбція нирок цистеїну, лізину, аргініну та орнітину Бенігна, камені в нирках Гомоцистинурія Спадковий Швидкий розвиток атеросклерозу

Причина цистинурії: транспортний дефект під час реабсорбції цистину та двоосновних амінокислот орнітину (Orn), аргініну (Arg) та лізину (Lys) з просвіту проксимальних канальців та тонкої кишки. Частота: 1: 10000 мультиалерних моногенних розладів 3 типів, але мутації лише 2 генів (SLC3A1 і SLC7A9) локуси: хромосоми 2 і 19 хромосома 2 (SLC3A1) тип A, хромосома 19 (SLC7A1) тип B, хромосоми 2 і 19 (SLC3A1/SLC7A1) типу AB

Симптоми періодичного запалення сечовивідних шляхів - вже у немовлят температура, нудота, блювота, діарея, хронічна втома, слабкість, депресія; сірчаний запах крові в сечі, біль випадкове знаходження гексагональних кристалів в осаді сечі частіше в 2.-3. Єдиним фенотиповим проявом цистинурії є цистиновий сечокам'яна хвороба - протягом усього життя. Захворювання, як правило, важче у чоловіків, утворення каменів не корелює з концентрацією виділяється АК; брати і сестри різного курсу

Профілактика терапії камінням: питний режим вимагав споживання> 2 л/добу (ефективний); підживлення сечі з низьким вмістом Na/білка зменшує цистинурію на 400 мутацій) Найчастіше: Q232Q (CAA> CAG), V245V (GTG> GTA), L385L (CTG> CTC)

Клінічні симптоми фенікетонурії: розумова відсталість (IQ 20 50, лише 2% дітей мають IQ вище 60) неврологічні симптоми (гіперактивність, м’язова гіпертензія, тремор, зміни ЕЕГ) зниження пігментації шкіри, волосся та райдужки загальна екзема лише 25 % пацієнтів досягли без лікування 30-річних лабораторних результатів: гіперфенілаланінемія, фенілкетонурія різкий запах сечі та поту (фенілацетат миші)

Терапія фенілкетонурією: дієта, бідна фенилаланіном, рівень фенілаланіну в крові повинен бути нижче 0,75 ммоль/л, лише 15% природного залишку білка в лікарських засобах (АК, вітаміни та мінерали) лікування протягом 3 місяців життя запобігає симптомам, особливо психічним розладам

Фенілкетонурія - дієта "Заборонена їжа" М'ясо: всі види, яйця, молоко та молочні продукти Тістечка: булочки, хліб, випічка, випічка, що зберігається, пісочне тісто, пікантна випічка, борошно (пшениця, овес, рис, соя, жито) горіхи, сухофрукти, бобові, шоколад, желатинові цукерки напої підсолоджені штучним підсолоджувачем аспартам Продукти, придатні в обмежених кількостях картопля та картопляні вироби, рис Фрукти: банани, апельсини, мандарини Овочі: шпинат, капуста, капуста, брюссельська капуста, цвітна капуста, стерильна. горох, кукурудза, зелена стерильна. квасоля Інше: кетчуп, гірчиця, майонез

Фенілкетонурія - дієтична Їжа придатна, може подаватися без обмежень Цукор, мед, варення, масло, мазь, рослинні олії Низькобілковий хліб: хліб темний і святий ФКУ, пісочний хліб Протам, солодкий хліб - фруктовий бутерброд, хліб Лінц, солодке печиво, медові коржі Інші компоти, овочевий бульйон Зернові макарони ПКУ (суп, мідії, кастети, пляшки), борошно Апромікс, Вітапротам для загущення - Маїзена, Соламіл, пудинг

передача гомогенізату Алкаптонурія: аутосомно-рецесивний ферментативний дефект: ген HGO оксидази гомогентизової кислоти, 14 екзонів фумарат Локус: 3q2, 3q13.3-q21, 3q21-q24, 3q21-q23 або 3q25-q26) Мутації: делеції, місця видалення, шари, ацетоацетат

Клінічні ознаки алкаптонурії: довготривала тривалість - охроноз (= коричнево-чорне забарвлення хряща та сполучних тканин, виділення пігменту, потім зміна кольору області статевих органів та пахвових ям охроноз артрит (= дегенеративні та запальні зміни суглобів з обмеженими рухами та болем) лабораторія аномалії повітря або додавання лугів, свідчення гомогентизинової кислоти за допомогою хроматографії

Альбінізм не утворює меланіну Типи альбінізму: окошкірно - 10 типів тирозину гідроксилаза-негативно, у всіх очних пігментах відсутня тирозин-гідроксилаза-позитивно - деякі очні пігменти присутні в очах аутосомно-рецесивно і пов'язані з Х-хромосомою

Ферментативний дефект альбінізму: порушення вироблення меланіну, фенолоксидаза (тирозиназа) в меланоцитах Гени: TYR (11q14-q21), OCA2 (ch15q), TYRP (9p23), SLC45A2 (5p13.2), MC1R Фенотипічна експресія типу 1 до 4 MC1R ген - рецептор меланокортину-1 є епістатичним локусом: хромосома 16q24.3

Альбінізм Клінічні ознаки: Дефіцит меланіну або меланін не утворюється в шкірі чи очах Лабораторні дані: Зниження активності фенолоксидази в меланоцитах Передача: аутосомно-рецесивні очні альбоми. поглиблення. сексуально пов'язаний, шкірний альбом. аутосомно-домінантна терапія: невідомий ген OCA2 - синдром Ангельмана, синдром Прадера-Віллі

Тирозинемія Дефіцит фумарат-ацетоацетази або тирозин-амінотрансферази Гострий перебіг у грудному віці Ураження гепатореналу з гострою дисфункцією печінки та синдромом Фанконі Цироз лікування дисцератизації рогівки та долоні/стопи: дієта та трансплантація печінки NTBC www.itzaclabic/mz

Тирозинемія Спадковий розлад деградації тирозину. аутосомно-рецесивний три типи (тип I, тип II, тип III)

Типи тирозинемії Тип I ферментної недостатності фумарилацетоацетат гідролаза (FAH). Дефіцит ферменту типу II тирозинамінотрансфераза (ТАТ). Дефіцит 4-гідроксифенілпіруват-діоксигенази (HPPD) типу III.

Тирозинемія типу I. - Ген FAH Хромосома 15 містить 14 екзонів і досягає довжини 35 kb 34 мутації, пов'язані з HT1

Фумарилацетоацетат-гідролаза FAH є останнім із серії 5 ферментів катаболізму тирозину. Металофермент каталізує гідроліз 4-фумарилацетоацетату до фумарату + ацетоацетату. Дефіцит FAH спричинює накопичення сукцинілацетону, малеїлацетоацетону та фумарилацетоацетату

Тирозинемія II типу. - ген TAT кодує тирозин амінотрансферазу довжиною гена 10,9 kb, що складається з 454-AA; вага

50,4 кДа. 12 екзонів з 13 мутацій, пов'язаних з НТ2.

Тирозин амінотрансфераза TAT - перший фермент із серії п’яти реакцій деградації тирозину в залежному від цитозолу ферменті 5-фосфату (PLP) піридоксалю (PLP) Трансамінування тирозину та α-кетоглутерата в p-гідрофенілпіруват та глутамат. сувора специфічність субстрату

Тирозинемія III типу. - ген HPPD Через мутацію гена HPPD, який кодує фермент 4-гідроксифенілпіруват-діоксигеназа Рідкісний тип, аутосомно-рецесивне успадкування Дефіцит 4-гідроксифенілпіруват-діоксигенази (HPPD).

Ген гіперлісинемії AASS Хромосома 7 Локус 7q31.3 Кодує фермент АміноАдіпат-Семіальдегід Синтаза Біфункціональний фермент мутації шляху розкладання лізину 5

Ген SHMT1 синдрому Сміта-Магеніса - Локус серинової гідроксиметилтрансферази: 17p11.2 Перший крок на шляху оборотного перетворення серину та тетрагідрофолату в гліцин та 5,10-метилентетрагідрофолат. Мутація індукує альтернативне сплайсинг та транскрипцію та утворення двох ізоформ ферменту

Ген SDSL - сериндегідратазоподібний білок Локус: 12q 24.13-24.21 Розмір гена: 16 040 основ Розмір ферменту: 329 AMK; 34674 Da Мутація: невідомий кофактор: Піридоксальфосфатна субодиниця: Гомодимер

Порушення розгалуженого метаболізму АК валін, лейцин, ізолейцин Енергія в печінці не обробляється енергією для м’язів і деградація мозку: дезамінація (2-оксокислоти) декарбоксилювання (за CoA) Декарбоксилювання при лейцинозі не відбувається.

Лейциноз (хвороба сечі з кленового сиропу) MSUD, кетоацидурія з розвитком. ланцюгова передача: аутосомно-рецесивний ферментативний дефект: зв’язування окисного декарбоксилювання L-ізолейцину, L-валіну, L-лейцину Хвороба спричинена накопиченням АК клінічних симптомів: важка затримка психічного розвитку та розвитку Перші симптоми: характерний запах сечі - запах кленового сиропу (мабуть, L -β-метил-α-оксовалерианова кислота на 6-й день після народження) лабораторні результати: наявність кетопохідних L-ізолейцину, L-валіну, L-лейцину в терапії сечі: дієта з ретельно контрольованою кількістю лей, кишки та вал, яка скоригована з урахуванням потреб. Коли ці амінокислоти повністю видаляються, білки організму розщеплюються.

Мутації генів BCKDHA, BCKDHB, DBT та DLD усувають білкову комплексну функцію нормального метаболізму лейцину, ізолейцину та валіну. Генна хромосома BCKDHA 19 у локусі 19 q13.1 та 13.2. Генна хромосома BCKDHB 6 у положенні 6 q 14.1. Ген DBT - дигідроліпоамідна розгалужена ланцюг трансацилаза E2 хромосома 1 у локусі 1 p 31. Ген DLD - дигідроліпоаміддегідрогеназна хромосома 7 у локусі 7q31-q32

Ізовалерієва ацидемія Внаслідок мутації гена IVD, що кодує фермент ізовалерил-КоА-дегідрогеназу Третій етап переробки лейцину аутосомно-рецесивне успадкування Дефіцит ферменту збільшує ізовалерилгліцин у сечі та ізовалериарилкарнітин у плазмі крові

Гідроксиметилглутарова ацидурія Ген HMGCL Локус: 1p36.11 Фермент: 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА ліаза Грає важливу роль в білковому та жировому енергетичному обміні Дефіцит викликає метаболічну ацидурію Мутації (виявлені) - 1 велика делеція, 1 мутація безглуздих мутацій (glu279lys ) та 2 сплайсингові мутації Клінічні ознаки: дегідратація, судоми, млявість, синдром коми

3-метилглутаконова ацидурія (MGA) 5 відомих підтипів Аутосомно-рецесивні типи успадкування Мутації призводять до аберрантної форми білка 3-метилглутаконіл-коа-гідратази: Тип MGA1: АМН хромосома хромосоми 9q 22.31, мутації: перехід 589C-T в екзон 5 ( заміна arg197 R197X), перехід 650G-A (заміна gly217asp (G217D), перехід 991A-T (lys331-ter (K331X),

3-метилглутаконова ацидурія (MGA) Тип MGA3 OPA3 ген - хромосома 19q13.2-q13.3 Кодує білок оптичної атрофії 3, який відіграє важливу роль у процесі апоптозу клітин Дефект мітохондріального енергетичного обміну типу MGA4 Ген MGA5 DNAJCC хромосома 3q26.33 (6 екзонів) кодує субодиницю TIM14 мітохондріальної внутрішньомембранної транслокази

3-Methylglutaconic aciduria (MGA) Тип MGA2 Х-зчеплений рецесивний тип спадкування Хромосома гена TAZ Xq28 Кодує інтрамедулярний мітохондріальний білок кардіоліпін Мутації: Перетворення C/G у положенні 441 викликає заміщення тир51-ter (Y51X) на 352T-C перехід8 викликає C118R) заміщення кардіопатії

Гіпертриптофанемія Масивне накопичення триптофану або кінуреніну в крові внаслідок порушення метаболічного шляху триптофану Порушення нейротрансмісії Мозок і ЦНС пошкоджують ген LAT2 - Лінкер для членів родини активації Т-клітин 2 Хромосома 7q11.23 14 екзонів альтернативне сплайсинг мрна породжує 3 варіанти транскриптів кодують усі

Ген гіпертриптофанемії TAT1 - транспортер амінокислот Т-типу 1 Ген SLC16A10 - сімейство розчинених речовин 16 (транспортер монокарбонової кислоти), член 10; Хромосома 6q21-q22.

Саркозинемія (SAR) Гліцин-синтез ГАР Хромосома 9 - локус 9q33-q34 кодує фермент саркозиндегідрогеназа SAR характеризується підвищеним рівнем саркозину в плазмі крові та сечі ("саркосинурія) може бути наслідком вродженого дефекту метаболізму саркозинової кислоти або сильний дефіцит кислоти в листі, пов’язаний з вимогою перетворити саркозин на гліцин.

D-гліцеринова кислота Через мутацію гена GLYCTK, що кодує фермент гліцерат кіназу Гліцерат кіназа - це фермент, який каталізує перетворення D-гліцеринової кислоти (D-гліцерат) у 2-фосфогліцерат. Перетворення реакції відбувається за кілька метаболічні процеси. включаючи серин, катаболізм фруктози) Недостатня активність гліцераткінази призводить до накопичення D-гліцеринової кислоти (D-гліцерату) в рідинах і тканинах організму Симптоми захворювання (у найважчій формі) включають прогресуючі неврологічні порушення, психічні/рухові затримка розвитку, гіпотонія, судоми, відмова від процвітання та метаболічний ацидоз

L-гліцеринова ацидемія (L-гліцеринова ацидурія) також гіпероксалурія II типу. Ген GRHPR (кодує фермент гліоксилат редуктаза)/гідроксипіруват редуктаза ") Ген GRHPR містить 9 екзонів, що складають приблизно 9 kb, хвороба пов'язана з мутаціями в гені. Мутації: відома делеція103delg заміщення 295C-T перехід (arg99-ter)

Дефіцит глутатіонсинтетази GSS - ген глутатіонсинтетази Хромосома 20, локус 20q11.2 масивна секреція 5-оксопроліну, метаболічний ацидоз, гемолітична анемія та пошкодження центральної нервової системи Виявлено 7 мутацій в локусі GSS та 6 алелів: 1 мутація місця зрощення, 2 видалення та 4 мутації помилок

Дефіцит переходу глутатіонсинтетази G-A в кінцевій послідовності екзона 4 (позиція 491) може спричинити помилку сплайсингу або місенс-мутацію (arg164gln); і в екзоні 1 - делеція нуклеотиду G 3 або 4 (у послідовності кдн, пункт 1 ATGGCC.), що призводить до мутації зсуву кадру та/або делеції початкового сайту трансляції. Ці 2 зміни були позначені відповідно 491G-A. 3 (4) delg, 2 мутації missense: - 373C-T, призводить до заміщення arg125cys - 941C-T, призводить до заміни pro314 до leu - 6-bp в кадрі (1137del6) призводить до видалення val380 і gln381) в екзони 4, 9 та 11. Мутація, передана батьком Arg125/cys

Дефіцит GAMT - ген GAMT гуанідиноацетатметилтрансферази, розташований у хромосомі 19p13.3. GAMT - другий фермент у метаболічному процесі гліцину.Амідинотрансфераза перетворює гліцин у гуанідиноацетат; GAMT - гуанідиноацетатметилтрансфераза перетворюється на креатин разом із S-аденозилметионіном як донор метилу. GAMT синтезується в клітинах людини у відповідь на генотоксичний та метаболічний стрес. GAMT має важливе значення для р53-залежної регуляції біосинтезу креатину та окислення та апоптозу жирних кислот у відповідь на депривацію глюкози.

Заміна GAMT-мутацій 327G-A, в екзоні 1 веде до заміщення trp20-ser (W20S), перехід 506G-A в екзоні 5 веде до заміщення cys169-тир (C169Y), конверсія 148A-C веде до заміщення met50-лей (M50L )) Широкий спектр неврологічних симптомів

Гліцинова енцефалопатія (NKH), також відома як некетотична гіперглікемія Аутосомно-рецесивний розлад метаболізму гліцину Гліцин - найпростіша амінокислота, не має стереоізомерів, може діяти як нейромедіатор у головному мозку, діє як інгібітор в спинному мозку та стовбурі головного мозку. мозок амінокислот (після фенілкетонурії) - захворюваність 1: 60000 симптомів клінічно неврологічно це розлад характеризується незвично високим рівнем амінокислоти гліцину в рідинах і тканинах організму, особливо в лікворі

Гліцин метаболізується до кінцевих продуктів аміаку та вуглекислого газу за допомогою системи розщеплення гліцину (GCS) GCS - ферментний комплекс складається з чотирьох білкових субодиниць: P-білка, H-білка, T-білка та L-білка, кожна субодиниця кодується власний ген GCS має високий рівень активності в печінці, мозку та плаценті при аутосомно-рецесивному успадкуванні

Ген GLDC кодує субодиницю гліциндегідрогенази (також відому як "гліциндекарбоксилаза" Локус 9p22 Мутації гена спричиняють 70-75% проявів захворювання Ген AMT Кодує субодиницю амінометилтрансферази, Локус 3p21.2-p21.1. Довжина 6 кб, 9 екзонів, 8 мутацій SN перехід GA призводить до заміщення глі-asp в положенні 269 (G269D)

Ген GCSH кодує білок H - H субодиниця GCS "Локус 16q23.2 Розмір 13,5 kb містить 5 екзонів. Мутації - 5 SNP Ген GCSL Кодує L білок мітохондріальної GCS дигідроліпоаміддегідрогенази Locus 7q31-q32