Затверджений текст рішення про продовження, ев. No: 2019/04522-PRE
Додаток № 1 до повідомлення про внесення змін, ev. №: 2020/00646-Z1B
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Бендамустин Гленмарк 2,5 мг/мл
порошок для концентрату для розчину для інфузій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон містить 25 мг бендамустину гідрохлориду (у вигляді моногідрату бендамустину гідрохлориду).
Кожен флакон містить 100 мг бендамустину гідрохлориду (у вигляді моногідрату бендамустину гідрохлориду).
Після розчинення 1 мл концентрату містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду, як описано у розділі 6.6.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для концентрату для розчину для інфузій
Білий до майже білого кольору ліофілізований порошок.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування хронічного лімфолейкозу першої лінії (стадія Binet або Binet) у пацієнтів, яким комбінована хіміотерапія флударабіном не підходить.
Індолентні неходжкінські лімфоми як монотерапія у пацієнтів з прогресуючим захворюванням протягом або до 6 місяців після лікування ритуксимабом або схемою, що включає ритуксимаб.
Лікування множинної мієломи першого ряду (прогресуюча II стадія або III стадія Дюрі-Лосося) у комбінації з преднізолоном у пацієнтів віком старше 65 років, які не відповідають критеріям аутологічної трансплантації стовбурових клітин і які мали клінічну нейропатію на момент постановки діагнозу виключаючи застосування лікування талідомідом або бортезомібом.
4.2 Дозування та спосіб введення
Монотерапія хронічним лімфолейкозом
100 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м2 поверхні тіла в 1 і 2 дні; кожні 4 тижні максимум 6 разів.
Монотерапія млявих неходжкинських лімфом, що не реагують на ритуксимаб
120 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м2 поверхні тіла в 1 і 2 дні; кожні 3 тижні не менше 6 разів.
120 мг - 150 мг бендамустину гідрохлориду на 1 м2 поверхні тіла в 1 і 2 дні; 60 мг преднізону на 1 м2 поверхні тіла внутрішньовенно або per os з 1 по 4 день; кожні 4 тижні не менше 3 разів.
Порушення функції печінки
На основі фармакокінетичних даних коригування дози не потрібне пацієнтам із легким порушенням функції печінки (білірубін у сироватці крові 3,0 мг/дл) (див. Розділ 4.3).
Порушення функції нирок
На основі фармакокінетичних даних коригування дози пацієнтам з кліренсом креатиніну> 10 мл/хв не потрібно. Досвід застосування пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений.
Безпека та ефективність застосування бендамустину гідрохлориду у дітей не встановлені. На сьогодні наявних даних недостатньо для встановлення рекомендації щодо дози.
Немає доказів необхідності коригування дози у пацієнтів літнього віку (див. Також розділ 5.2).
Для внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин (див. Розділ 6.6).
Інфузію слід вводити під контролем лікаря, кваліфікованого та досвідченого в хіміотерапії.
Недостатність кісткового мозку пов'язана з підвищеною гематологічною токсичністю, спричиненою хіміотерапією. Лікування не слід починати, якщо кількість лейкоцитів та/або тромбоцитів знизилася нижче 4000/мкл, а кількість тромбоцитів> 100 000/мкл.
Найнижче значення (надір) лейкоцитів і тромбоцитів досягається через 14 - 20 днів при регенерації через 3-5 тижнів. У періоди без лікування рекомендується суворий моніторинг крові (див. Розділ 4.4).
У разі негематологічної токсичності зменшення дози повинно базуватися на найгірших ступенях токсичності CTC за попередній цикл. Для токсичності CTC 3 ступеня рекомендується зниження дози на 50%. Рекомендується припинення лікування у разі токсичності CTC 4 ступеня.
Якщо пацієнту потрібна зміна дози, слід вводити індивідуально розраховану зменшену дозу
в дні 1 та 2 відповідного циклу лікування.
Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6.
4.3 Протипоказання
- Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
- Грудне вигодовування.
- Важкі порушення функції печінки (білірубін у сироватці крові> 3,0 мг/дл).
- Жовтяниця.
- Сильне пригнічення функції кісткового мозку та серйозні зміни рівня крові (зниження рівня лейкоцитів та/або тромбоцитів на 4000/мкл або> 100000/мкл відповідно.
Інфекції
Повідомлялося про серйозні та летальні інфекції, включаючи бактеріальні (сепсис, пенумонія) та умовно-патогенні інфекції, такі як пневмоцистна пневмонія (PJP), вірус вітряної віспи (VZV) та цитомегаловірус (CMV), при застосуванні бендамустину гідрохлориду. Лікування бендамустином гідрохлоридом може спричинити тривалу лімфоцитопенію (+ Т-лімфоцити (допоміжні Т-лімфоцити) (+2). Токсичністю, що обмежує дозу, була тромбоцитопенія 4 ступеня.
Серцева токсичність не обмежувала дозу в цьому режимі.
Специфічного антидоту не існує. Трансплантація та переливання кісткового мозку (тромбоцити, концентровані еритроцити) або гематологічні фактори росту можуть застосовуватися як ефективні протидії для зменшення гематологічних побічних ефектів.
Бендамустин гідрохлорид та його метаболіти в основному піддаються діалізу.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Цитостатики, алкілуючі агенти, код АТС: L01AA09
Бендамустин гідрохлорид - алкілюючий протипухлинний засіб з унікальною активністю. Цитостатичний та цитоцидний ефект бендамустину гідрохлориду заснований, по суті, на поперечному зшиванні одно- та подвійних ланцюгів ДНК шляхом алкілування. В результаті функції матриці ДНК, синтезу та репарації ДНК порушуються. Протипухлинний ефект бендамустину гідрохлориду було продемонстровано в кількох дослідженнях in vitro з різними клітинними лініями пухлин людини (рак молочної залози, недрібноклітинний та дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників та різні лейкемії) та in vivo на різних експериментальних моделях мишей, пухлини щурів та людини., рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкемія та дрібноклітинний рак легенів).
Бендамустин хлорид показав профіль активності в клітинних лініях пухлини людини, відмінний від інших алкілуючих агентів. Препарат не виявляв або мав дуже низьку перехресну резистентність у клітинних лініях пухлини людини з різними механізмами стійкості, принаймні через відносно стійку взаємодію ДНК. Крім того, клінічні випробування показали, що немає повної перехресної резистентності бендамустину до антрациклінів, алкілуючих агентів або ритуксимабу. Однак кількість обстежених пацієнтів невисока.
Хронічний лімфолейкоз
Показання до застосування при хронічному лімфолейкозі базуються на одному відкритому дослідженні, що порівнює бендамустин з хлорамбуцилом. У проспективному багатоцентровому рандомізованому дослідженні було залучено 319 пацієнтів, які раніше не лікувались із лімфолейкозом лейкемії B або C стадії Біне, яким потрібне лікування. Перша лінія обробки бендамустину гідрохлоридом 100 мг/м2 в/в. в 1 і 2 дні (BEN) при лікуванні хлорамбіцилом 0,8 мг/кг в 1 і 15 дні (CLB) протягом 6 циклів в обох руках. Пацієнти отримували алопуринол для профілактики синдрому лізису пухлини.
У пацієнтів з БЕН середня виживаність без прогресування захворювання була значно більшою, ніж у пацієнтів із лікуванням ХЛБ (21,5 місяців порівняно з 8,3 місяцями, площа p 2 у 12 суб'єктів становила 28,2 хв.
Через 30 хвилин в/в інфузії, центральний об'єм розподілу становив 19,3 л. У стабільних умовах після в/в болюсне введення, об'єм розподілу становив 15,8 - 20,5 л.
Більше 95% речовини зв’язується з білками плазми (переважно альбумінами).
Основним шляхом виведення бендамустину є гідроліз до моногідрокси- та дигідроксибендамустину. Виробництво N-дезметилбендамустину та гамма-гідроксибендамустину шляхом печінкового метаболізму також включає ізофермент цитохрому P450 CYP 1A2. Кон'югація з глутатіоном - ще один важливий шлях метаболізму бендамустину.
In vitro бендамустин не пригнічує CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 або CYP 3A4.
Середній загальний кліренс через 30 хвилин в/в інфузія 120 мг/м 2 площі поверхні тіла у 12 суб'єктів становила 639,4 мл/хв. Приблизно 20% введеної дози було виявлено в сечі протягом 24 годин. Екскреція з сечею здійснюється після моногідроксибендамустину> бендамустин> дигідроксибендамустин> окислені метаболіти> N-дезметилбендамустин. Зокрема, полярні метаболіти виводяться з жовчю.
Порушення функції печінки
Істотних відмінностей у Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, обсязі розподілу та обсязі розподілу не спостерігалося у пацієнтів із 30-70% раку печінки та у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (білірубін у сироватці крові 10 мл/хв, включаючи кліренс порівняно з пацієнти з нормальною функцією печінки та нирок.
Особи віком до 84 років були включені у фармакокінетичні дослідження. Похилий вік не впливає на фармакокінетику бендамустину.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Побічні реакції, які не спостерігались у клінічних дослідженнях, але спостерігались у тварин при експозиціях, подібних до таких, що мають клінічне значення для клінічного використання, такі:
Гістологічні дослідження у собак показали макроскопічно видиму гіперемію слизової оболонки та шлунково-кишкові кровотечі. Мікроскопічні дослідження показали значні зміни лімфатичної тканини, що свідчить про імуносупресію та канальцеві зміни нирок та яєчок, а також про атрофічні, некротичні зміни епітелію простати.
Дослідження на тваринах показали, що бендамустин є ембріотоксичним та тератогенним.
Бендамустин індукує хромосомні аберації і є мутагенним як in vivo, так і in vitro. У довготривалих дослідженнях на самках мишей бендамустин є канцерогенним.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
6.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі 6.6.
6.3 Термін зберігання
Хімічна та фізична стабільність у процесі використання після відновлення та розведення була продемонстрована протягом 3,5 годин при 25 ° C/60% відносної вологості та 2 дні при 2 ° C до 8 ° C у поліетиленових пакетах.
З мікробіологічної точки зору, препарат слід застосовувати негайно. Якщо їх не використати негайно, за час та умови зберігання перед використанням відповідальність несе користувач, і, як правило, вони не можуть перевищувати 24 годин при температурі від 2 ° C до 8 ° C, за винятком випадків, коли розчинення/розведення відбувається у контрольованому та затвердженому асептичні умови.
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Зберігайте флакон у зовнішній коробці, щоб захистити від світла.
Умови зберігання після розчинення або розведення лікарського засобу див. У розділі 6.3.
6.5 Вид та вміст контейнера
25 мл бурштиновий скляний флакон типу I із пробкою з бромобутилової гуми та алюмінієвим відкидним ковпачком.
50 мл бурштиновий скляний флакон I типу із пробкою з бромобутилової гуми та алюмінієвим відкидним ковпачком.
Флакони по 25 мл містять 25 мг бендамустину гідрохлориду та поставляються у коробках з 1, 5, 10 та 20 флаконами.
Флакони по 50 мл містять 100 мг гідрохлориду бендамустину та поставляються у коробках з 1 або 5 флаконами.
Не всі розміри упаковки можуть продаватися.
6.6 Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та поводження з ними
При роботі з бендамустином гідрохлоридом слід уникати вдихання, контакту зі шкірою або слизовою оболонкою (носити рукавички та захисний одяг!). Забруднені частини тіла необхідно ретельно промити водою з милом, очі промити сольовим розчином. По можливості рекомендується працювати на спеціальних верстатах безпеки (з ламінарним потоком) з водонепроникною одноразовою абсорбуючою плівкою. Вагітні працівники не повинні працювати з цитостатиками.
Порошок для концентрату для інфузійного розчину слід розчинити з водою для ін’єкцій, розвести 9 мг/мл (0,9%) розчину хлориду натрію для ін’єкцій, а потім ввести внутрішньовенною інфузією. Необхідно дотримуватися асептичних умов.
6.1. Відновлення
Порошок слід відновити відразу після відкриття флакона.
Відновіть кожен флакон Bendamustine Glenmark 2,5 мг/мл, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, струшуючи 10 мл води для ін’єкцій.
Відновіть кожен флакон Бендамустину Гленмарк 2,5 мг/мл, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, струшуючи 40 мл води для ін’єкцій.
Відновлений концентрат містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду на мл і виглядає у вигляді прозорого безбарвного розчину.
6.1. Розведення
Відразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хвилин) розведіть повну рекомендовану дозу Бендамустину Гленмарк 2,5 мг/мл 0,9% розчином NaCl, щоб отримати кінцевий об’єм приблизно 500 мл.
Бендамустин Гленмарк 2,5 мг/мл необхідно розбавляти 0,9% розчином NaCl та жодним іншим розчином для ін’єкцій.
6.1. Спосіб введення
Розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хвилин.
Флакони призначені лише для одноразового використання.
Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.