Додаток № 2 до повідомлення про внесення змін, ev. No .: 2017/00722-ZIA
Додаток № 1 до повідомлення про внесення змін, ev. No: 2016/02619-ZIA
Додаток № 1 до повідомлення про внесення змін, ev. No .: 2016/00139-ZIA
Додаток № 2 до повідомлення про внесення змін, ev. No.: 2014/04209-ZIA 2013/02150
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
3 мг/мл, концентрат для розчину для інфузій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен мл концентрату для інфузійного розчину містить 3 мг динатрію памідронової кислоти у вигляді 2,527 мг памідронової кислоти.
1 флакон з 5 мл концентрату для інфузійного розчину містить 15 мг динатрію памідронату.
1 флакон з 10 мл концентрату для інфузійного розчину містить 30 мг динатрію памідронату.
1 флакон з 20 мл концентрату для інфузійного розчину містить 60 мг динатрію памідронату.
1 флакон з 30 мл концентрату для інфузійного розчину містить 90 мг динатрію памідронату.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Прозорий і безбарвний розчин без видимих частинок.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Паміфос призначається для лікування захворювань, пов’язаних із підвищеною активністю остеокластів:
• Індукована пухлиною гіперкальціємія
• Остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами в кістках, пов’язаними з раком молочної залози
• Розсіяна мієлома III. ступінь
4.2 Дозування та спосіб введення
Індукована пухлиною гіперкальціємія
Пацієнти повинні бути адекватно регідратовані 0,9% розчином натрію хлориду до та/або під час введення динатрію памідронату (див. Розділ 4.4).
Загальна доза динатрію памідронату, яку слід використовувати в одному циклі лікування, залежить від початкового рівня кальцію в сироватці пацієнта. Наступна таблиця базується на клінічних даних щодо некорегованих рівнів кальцію. Однак дози у вищезазначених межах також застосовуються до значень кальцію, скоригованих на сироваткові білки або альбумін у регідратованих пацієнтів.
Таблиця 1
Початковий рівень кальцію в плазмі крові
Рекомендована загальна доза динатрію памідронату
Концентрація інфузійного розчину
Максимальна швидкість інфузії
Загальну дозу динатрію памідронату можна вводити як у вигляді однієї інфузії, так і у вигляді багаторазових інфузій протягом 2–4 днів поспіль. Максимальна доза за один цикл лікування становить 90 мг у початковому та повторному циклах лікування. Більш високі дози не покращують клінічну відповідь.
Зазвичай спостерігалося значне зниження рівня кальцію в сироватці крові через 24-48 годин після введення динатрію памідронату, і нормалізація зазвичай досягалася протягом 3 - 7 днів. Якщо до цього часу нормокальціємія не буде досягнута, може бути призначена інша доза. Тривалість відповіді може варіюватися від пацієнта до пацієнта, і лікування може повторюватися, коли гіперкальціємія знову з’являється. Клінічний досвід на сьогоднішній день свідчить про те, що із збільшенням кількості циклів лікування динатрій памідронат може бути менш ефективним.
Остеолітичні ураження при множинній мієломі
Рекомендована доза становить 90 мг кожні 4 тижні.
Остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами в кістках, пов’язаними з раком молочної залози. Рекомендована доза становить 90 мг кожні 4 тижні. Цю дозу також можна призначати з інтервалом у три тижні, щоб збігатися з хіміотерапією, якщо це потрібно.
Лікування слід продовжувати до тих пір, поки не відбудеться значне зниження загального стану працездатності пацієнта.
Розчин для інфузій (мг/мл)
Швидкість інфузії (мг/год)
90 мг/2 год кожні 4 тижні
90 мг/4 год кожні 4 тижні
Порушення функції нирок
Паміфос не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 1100 пацієнтів з множинною мієломою показав, що NNT (кількість пацієнтів, які потребують лікування) для запобігання переломів хребців становить 10, а NNT для запобігання болю одного пацієнта - 11 з найкращі ефекти, що спостерігаються при памідронаті та клодронаті.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Памідронат має сильну спорідненість до кальцинованих тканин, і повного виведення памідронату з організму не спостерігається у часовому горизонті експериментальних досліджень. Тому кальцифіковані тканини вважаються місцем "очевидного виведення".
Динатрію памідронат вводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Всмоктування за визначенням завершується в кінці інфузії.
Концентрації памідронату в плазмі швидко зростають після початку інфузії та швидко зменшуються при припиненні інфузії. Очевидний період напіввиведення з плазми становить приблизно 0,8 години. Отже, очевидна рівноважна концентрація досягається за допомогою інфузій, що тривають більше 2-3 годин. Максимальні плазмові концентрації памідронату, приблизно 10 нмоль/мл, досягаються після введення 60 мг внутрішньовенною інфузією протягом 1 години.
Подібна частка (близько 50%) дози зберігається в організмі після введення різних доз (30-90 мг) динатрію памідронату, незалежно від тривалості інфузії (4 або 24 години). Таким чином, накопичення памідронату в кістці не обмежується за своєю здатністю і залежить лише від загальної сукупної введеної дози. Частка циркулюючого памідронату, зв’язаного з білками плазми, відносно низька (менше 50%) і зростає, коли концентрації кальцію патологічно підвищені.
Памідронат, очевидно, не усувається біотрансформацією. Після внутрішньовенної інфузії приблизно 20-55% дози виводиться із сечею протягом 72 годин у вигляді незміненого памідронату. Протягом часового горизонту експериментальних досліджень решта дози зберігається в організмі. З елімінації памідронату з сечі можна спостерігати дві фази дезінтеграції з очевидним періодом напіввиведення близько 1,6 та 27 годин. Загальний плазмовий та нирковий кліренс були описані як 88 - 254 мл/хв відповідно. 38 - 60 мл/хв. Очевидний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв. Очевидний нирковий кліренс становить близько 54 мл/хв, і нирковий кліренс має тенденцію корелювати з кліренсом креатиніну.
Характеристика у пацієнтів
Печінковий та метаболічний кліренс памідронату не є значним. Отже, не очікується, що порушення функції печінки впливає на фармакокінетику динатрію памідронату. Оскільки клінічних даних для пацієнтів з важкою печінковою недостатністю немає, для цієї групи пацієнтів не можуть бути складені конкретні рекомендації. Паміфос має невеликий потенціал для взаємодії з іншими препаратами як на рівні метаболізму, так і на рівні зв’язування з білками (див. Розділ 5.2 вище).
Фармакокінетичне дослідження, проведене у хворих на рак, не показало відмінностей у плазмі AUC памідронату між пацієнтами з нормальною функцією нирок та пацієнтами з легкою та середньою нирковою недостатністю. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 90 мл/хв).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
У вагітних щурів памідронат перетинав плаценту і накопичувався в кістках плоду способом, подібним до того, що спостерігався у дорослих тварин. Динатрій памідронат продемонстрував продовження вагітності та пологів у щурів з подальшим збільшенням смертності щенят при пероральному застосуванні у добових дозах 60 мг/кг (приблизно еквівалентно 1,2 мг/кг внутрішньовенно) та вище (в 0,7 рази вище, ніж найвища рекомендована доза для людини для одноразової внутрішньовенної інфузії).
Дослідження з внутрішньовенним введенням динатрію памідронату вагітним щурам не дали чітких доказів тератогенності, хоча високі дози (12 та 15 мг/кг/добу) були пов'язані з токсичністю для матері та аномаліями розвитку плода (набряк плода та укорочення кісток) та дозами 6 мг/кг і вище зі зниженою окостенінням. Більш низькі внутрішньовенні дози динатрію памідронату (1-6 мг/кг/добу) заважали (внутрішньоутробні труднощі та фетотоксичність) при нормальному пологах у щурів. Ці ефекти: ненормальний розвиток плода, тривалі пологи та зниження виживання щенят, ймовірно, були зумовлені зниженням рівня кальцію в сироватці матері.
У вагітних кроликів вивчали лише низькі внутрішньовенні дози, обумовлені токсичністю для матері, але найвища застосована доза (1,5 мг/кг/добу) була пов’язана із збільшенням абсорбції та зменшенням окостеніння. Однак доказів тератогенності немає.
Токсичність памідронату характеризується прямим (цитотоксичним) впливом на органи, що мають значну кількість крові, такі як шлунок, легені та нирки. У дослідженнях на тваринах з внутрішньовенним введенням ураження ниркових проток були найбільш значущими та постійно несподіваними наслідками лікування.
Канцерогенність та мутагенність:
Динатрій памідронат при пероральному застосуванні не був канцерогенним у 80-тижневому або 104-тижневому дослідженні мишей.
Динатрієвий памідронат не виявляв генотоксичної активності в стандартній групі тестів на мутації генів та пошкодження хромосом.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Гідроксид натрію (для регулювання рН)
Соляна кислота (для регулювання рН) Вода для ін’єкцій
6.2 Несумісність
Памідронат утворює комплекси з двовалентними катіонами і не повинен додаватися до внутрішньовенних розчинів, що містять кальцій.
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі 6.6.
Динатрієві розчини памідронату не розчиняються в ліпофільних поживних розчинах, напр. в соєвій олії.
6.3 Термін зберігання
Невідкритий флакон: 4 роки
Термін придатності після розведення 5% розчином глюкози або 0,9% розчином хлориду натрію:
хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована протягом 96 годин при 25 ° C.
З мікробіологічної точки зору, препарат слід застосовувати негайно. Якщо їх не використати негайно, за час та умови зберігання, що використовуються перед використанням, відповідальність несе користувач, і, як правило, вони не можуть перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 ° C, якщо розведення не відбувається в контрольованих та перевірених асептичних умовах.
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Це ліки не вимагає особливих умов зберігання. Умови зберігання після розведення лікарського засобу див. У розділі 6.3.
6.5 Вид та вміст контейнера
Безбарвні скляні флакони 5 мл/10 мл/20 мл/30 мл (Ph. Eur., Тип 1) та пробки з бромобутиловим каучуком (Ph. Eur., Тип 1).
1, 4 або 10 флаконів, що містять 5 мл концентрату для інфузійного розчину. Випускається також у вигляді мультипачок з 4 упаковками, кожна з яких містить 1 флакон.
1, 4 або 10 флаконів, що містять 10 мл концентрату для інфузійного розчину. Випускається також у вигляді мультипачок з 4 упаковками, кожна з яких містить 1 флакон.
1, 4 або 10 флаконів, що містять 20 мл концентрату для інфузійного розчину. Випускається також у вигляді мультипачок з 4 упаковками, кожна з яких містить 1 флакон.
1, 4 або 10 флаконів, що містять 30 мл концентрату для інфузійного розчину. Випускається також у вигляді мультипачок з 4 упаковками, кожна з яких містить 1 флакон.
Не всі розміри упаковки можуть продаватися.
6.6 Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та поводження з ними
Перед введенням його слід розбавити 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду.
Концентрація динатрію памідронату в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл.
Не використовуйте розчин, коли присутні частинки.
Будь-яку частину вмісту, що залишився після використання, слід викинути.
Концентрат паміфосу для інфузійного розчину призначений лише для одноразового використання.
Розведений інфузійний розчин слід перевіряти візуально та використовувати лише прозорі розчини без частинок.
7. ВЛАСНИК РАЗРЕШЕННЯ НА МАРКЕТИНГ
medac товариство для
klinische Spezialpräparate mbH Театрstr. 6
8. РЕЄСТРАЦІЙНИЙ НОМЕР
9. ДАТА ПЕРШОГО РЕЄСТРУВАННЯ/ПОВНОВЛЕННЯ РЕЄСТРАЦІЇ
Дата першої реєстрації: 11 травня 2006 р
Дата останнього поновлення реєстрації: 09.12.2013