Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. №: 2019/00603-Z1B 2018/02245-ZME
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
ДІРОТОН 5 мг таблетки містять 5,44 мг лізиноприлу дигідрату (еквівалентно 5 мг лізиноприлу).
ДІРОТОН 10 мг таблетки містять 10,89 мг лізиноприлу дигідрату (еквівалентно 10 мг лізиноприлу).
ДІРОТОН 20 мг таблетки містять 21,77 мг лізиноприлу дигідрату (еквівалентно 20 мг лізиноприлу).
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
ДІРОТОН 5 мг таблетки - це білі, круглі таблетки, на одній стороні вибито 5, а на іншій - штриховка. Таблетку можна розділити на рівні дози.
ДІРОТОН 10 мг - це білі квадратні таблетки з тисненням 10 на одному боці та штриховою лінією на іншому боці. Таблетку можна розділити на рівні дози.
ДІРОТОН 20 мг таблетки - це білі п’ятикутні таблетки з 20 тисненням на одному боці та рискою з іншого боку.
Таблетку можна розділити на рівні дози.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування гіпертонії у дорослих та дітей віком від 6 років.
Лікування симптоматичної серцевої недостатності у дорослих.
Гострий інфаркт міокарда
Короткочасне лікування (6 тижнів) гемодинамічно стабільних пацієнтів протягом 24 годин після гострого інфаркту міокарда у дорослих.
Ниркові ускладнення при цукровому діабеті
Лікування захворювань нирок у гіпертоніків із цукровим діабетом 2 типу та початковою нефропатією у дорослих (див. Розділ 5.1).
4.2 Дозування та спосіб введення
Дозу слід індивідуалізувати відповідно до профілю пацієнта та реакції на лікування артеріального тиску (див. Розділ 4.4).
ДІРОТОН можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з іншими класами антигіпертензивних засобів (див. Розділи 4.3, 4.4, 4.5 та 5.1).
Пацієнтам з артеріальною гіпертензією рекомендується початкова доза 10 мг. У пацієнтів із помітно активованою системою ренін-ангіотензин-альдостерон (особливо реноваскулярна гіпертензія, виснаження солі та/або об'єму, серцева декомпенсація або важка гіпертензія) може спостерігатися значне зниження артеріального тиску після початкової дози. Таким пацієнтам рекомендується початкова доза 2,5 * -5 мг, і лікування слід розпочинати під контролем лікаря. При нирковій недостатності потрібна нижча початкова доза (див. Таблицю 1 нижче).
* Дозу 2,5 мг отримують поділом таблетки 5 мг.
Звичайна ефективна підтримуюча доза становить 20 мг у вигляді одноразової добової дози. Як правило, дозу можна збільшити, якщо бажаного терапевтичного ефекту не вдається отримати протягом 2 - 4 тижнів при певному рівні дози. Максимальна доза, введена в довгострокових клінічних дослідженнях, становила 80 мг/добу.
Пацієнти, які отримували діуретики
Після початку терапії ДІРОТОНОМ може виникнути симптоматична гіпотензія. Це більш вірогідно у пацієнтів, які одночасно отримують діуретики. Оскільки ці пацієнти можуть мати дефіцит об’єму та/або солі, рекомендується бути обережними. Якщо це можливо, терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку лікування ДІРОТОНОМ. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою, у яких діуретик не можна припинити, лікування ДІРОТОНОМ слід розпочинати у дозі 5 мг. Слід контролювати функцію нирок та вміст калію в сироватці крові. Наступні дози ДІРОТОНУ слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску. За необхідності слід повторно оцінити діуретичну терапію (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Корекція дози при нирковій недостатності
Дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю повинно базуватися на кліренсі креатиніну, як показано в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1 - Коригування дози для ниркової недостатності.
Кліренс креатиніну (мл/хв)
Початкова доза (мг/день)
Менше 10 мл/хв (включаючи хворих на діаліз)
* Дозування та/або частоту прийому слід регулювати залежно від реакції артеріального тиску.
** Дозу 2,5 мг отримують поділом таблетки 5 мг.
Дозу слід збільшувати, доки артеріальний тиск не контролюватиметься до максимуму 40 мг на день.
Гіпертонічні дитячі пацієнти у віці від 6 до 16 років
Рекомендована початкова доза становить 2,5 * мг один раз на день для пацієнтів із вагою від 20 до 2) (див. Розділ 5.2).
У клінічних випробуваннях не спостерігалося вікових змін ефективності та профілю безпеки препарату. Однак, якщо зниження функції нирок пов’язане із старшим віком, при визначенні початкової дози ДІРОТОНУ слід дотримуватися рекомендацій, наведених у таблиці 1. Потім дозу слід регулювати відповідно до реакції артеріального тиску.
Хворі на трансплантацію нирки
Немає досвіду щодо застосування ДІРОТОНУ пацієнтам із недавньою трансплантацією нирки. Тому лікування ДІРОТОНОМ не рекомендується.
ДІРОТОН слід призначати перорально в одній добовій дозі. Як і всі ліки, що даються один раз на день, ДІРОТОН слід приймати приблизно в один і той же час щодня. Їжа не впливає на всмоктування таблеток ДІРОТОН.
4.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини, переліченої у розділі 6.1, або будь-якого іншого інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.
• спадковий або ідіопатичний набряк Квінке.
• другий та третій триместри вагітності (див. Розділи 4.4 та 4.6).
• Одночасне застосування ДІРОТОНУ з аліскіренвмісними лікарськими засобами протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (СКФ 2) (див. Розділи 4.4, 4.5 та 5.1).
- Супутнє лікування сакубітрилом/валсартаном. Лікування ДІРОТОНОМ не слід починати раніше, ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. Також розділи 4.4 та 4.5).
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Симптоматична гіпотензія рідко зустрічається у пацієнтів з гіпертонічною хворобою без ускладнень. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою, які приймають ДІРОТОН, розвиток гіпотонії набагато більш вірогідний у разі виснаження об’єму, наприклад діуретична терапія, обмеження дієтичної солі, діаліз, діарея або блювота або важка ренінзалежна гіпертензія (див. розділи 4.5 та 4.8). Симптоматична гіпотензія спостерігалась у пацієнтів із серцевою недостатністю з доданою нирковою недостатністю або без неї. Це частіше розвивається у пацієнтів з більш важким ступенем серцевої недостатності, що відображається у призначенні високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або ниркової недостатності. Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку симптоматичної гіпотензії слід ретельно спостерігати під час початку лікування або коригування дози. Подібні запобіжні заходи застосовуються до пацієнтів із серцевою ішемією або цереброваскулярними захворюваннями, у яких значне падіння артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або цереброваскулярної катастрофи.
Якщо виникає гіпотонія, пацієнта слід покласти на спину та, якщо потрібно, зробити внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Перехідна гіпотензивна відповідь не є протипоказанням для подальших доз, які можна легко вводити після підвищення артеріального тиску шляхом збільшення об’єму.
У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, які мають нормальний або низький кров'яний тиск, може спостерігатися подальше зниження системного артеріального тиску під час лікування ДІРОТОНОМ. Цей ефект відомий і зазвичай не є причиною для припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, може знадобитися зменшення дози або припинення прийому ДІРОТОНУ.
Гіпотонія при гострому інфаркті міокарда
Лікування ДІРОТОНОМ не слід розпочинати у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, яким загрожує подальше серйозне погіршення гемодинаміки після судинорозширювальної терапії. Це пацієнти з систолічним артеріальним тиском 100 мм рт. Ст. Або менше або пацієнти з кардіогенним шоком. Протягом перших 3 днів після інфаркту дозу слід зменшити у разі систолічного артеріального тиску 120 мм рт. Ст. Або менше. Якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт.ст. або менше, підтримуючу дозу слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 * мг. Якщо гіпотонія зберігається (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст. протягом більше 1 години), прийом ДІРОТОНУ слід припинити.
* Дозу 2,5 мг отримують поділом таблетки 5 мг.
Стеноз аортального та мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія
ДІРОТОН, як і інші інгібітори АПФ, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із стенозом мітрального клапана та перешкодою відтоку лівого шлуночка, таким як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.
Порушення функції нирок
У випадках ниркової недостатності (кліренс креатиніну 70 років) та жінок, визначених як летальність з високим ризиком, суттєва користь спостерігалась у поєднанні смертності та серцевої функції. Комбінований показник для всіх пацієнтів, а також для підгруп високого ризику також показав значну користь через 6 місяців для пацієнтів, які отримували лізиноприл або лізиноприл з гліцерином тринітратом протягом 6 тижнів, що свідчить про профілактичний ефект лізиноприлу. Як і очікувалося від будь-якого судинорозширювального лікування, лікування лізиноприлом асоціювалось із збільшенням частоти гіпотонії та ниркової дисфункції, але вони не асоціювались із відносним збільшенням смертності.
У подвійному сліпому, рандомізованому, багатоцентровому дослідженні, в якому порівнювали лізиноприл з блокатором кальцієвих каналів у 335 пацієнтів з гіпертонічною хворобою на цукровий діабет 2 типу із початковою нефропатією, що характеризується мікроальбумінурією, лізиноприл від 10 до 20 мг один раз на день протягом 12 місяців знижував систолічний артеріальний тиск./10 мм рт.ст. та швидкість виведення альбуміну з сечею 40%. У порівнянні з блокатором кальцієвих каналів, який спричинив подібне зниження артеріального тиску, пацієнти, які отримували лізиноприл, продемонстрували значно більше зменшення швидкості виведення альбуміну з сечею, що свідчить про те, що інгібуючий ефект АПФ лізиноприлу зменшує мікроальбумінурію за допомогою прямого механізму на ниркову тканину. на додаток до ниркової тканини, зменшує ефект.
Лікування лізиноприлом не впливає на контроль глікемії, що продемонстровано відсутністю суттєвого впливу на рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c).
Препарати з дією на ренін-ангіотензинову систему (RAS)
Два великі рандомізовані, контрольовані клінічні випробування (ONTARGET (Текучий телмісартан, що триває самостійно та у поєднанні з глобальним дослідженням кінцевої точки Раміприлу) та VA NEPHRON-D (Нефропатія ветеранів при діабеті)) досліджували використання комбінації інгібітора АПФ та ангіотензину II блокатор рецепторів.
Тестування ONTARGET проводили пацієнтам із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, або пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу, які показали пошкодження органів-мішеней. Випробування VA NEPHRON-D проводили у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не продемонстрували значного сприятливого впливу на ниркові та/або серцево-судинні параметри та смертність, тоді як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або гіпотонії порівняно з монотерапією.
Завдяки подібним фармакодинамічним властивостям, ці результати також мають значення для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Тому інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Випробування ALTITUDE (випробування Аліскірена при цукровому діабеті типу 2 із використанням кінцевих точок серцево-судинної та ниркової хвороб) було розроблено для перевірки переваг додавання аліскірену до стандартного лікування інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинною системою або обидва захворювання. Випробування було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих явищ. У групі аліскірену було число випадків смертності від серцево-судинних та інсультових захворювань більше, ніж у групі плацебо, і спостерігали побічні ефекти та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотонія та ниркова дисфункція) частіше повідомлялося в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
У клінічному дослідженні, в якому взяли участь 115 педіатричних пацієнтів з гіпертонічною хворобою у віці від 6 до 16 років, пацієнти з вагою менше 50 кг, 0,625 мг, 2,5 мг або 20 мг лізиноприлу один раз на день та пацієнти з вагою 50 кг і більше отримували або 1,25 мг, 5 мг 40 мг лізиноприлу один раз на день. Наприкінці 2-го тижня один раз на день лізиноприл знижував нижчий артеріальний тиск залежно від дози при незмінній антигіпертензивній ефективності, продемонстрованій при дозах вище 1,25 мг.
Цей ефект був підтверджений під час фази відміни препарату, коли діастолічний тиск підвищувався додатково на 9 мм рт. Ст. У пацієнтів, які приймали плацебо, порівняно з пацієнтами, які постійно отримували середні та високі дози лізиноприлу. Дозозалежний антигіпертензивний ефект лізиноприлу був послідовним у кількох демографічних підгрупах: вік, фаза Таннера, стать та раса.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Лізиноприл - перорально активний інгібітор АПФ без сульфідрилу.
Після перорального прийому лізиноприлу пікові концентрації в плазмі досягаються приблизно через 7 годин, хоча у пацієнтів після гострого інфаркту міокарда спостерігається тенденція до подовження часу до пікових концентрацій у плазмі. На підставі аналізів сечі середній ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25% при варіабельності між пацієнтами 6-60% у межах досліджуваного діапазону доз (5-80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16%. Наявність їжі не впливає на всмоктування лізиноприлу.
Здається, лізиноприл не зв’язується з білками плазми, крім циркулюючого ферменту, що перетворює ангіотензин (АПФ). Дослідження на щурах показують, що лізиноприл лише незначно перетинає гематоенцефалічний бар’єр.
Лізиноприл не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді із сечею. Повторні дози лізиноприлу мають ефективний період напіввиведення 12,6 годин. Кліренс лізиноприлу у здорових осіб становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації в плазмі показує тривалу термінальну фазу, яка не сприяє накопиченню препарату. Ця кінцева фаза може представляти насичувальне зв’язування з АПФ і не є пропорційною дозі.
Порушення функції печінки
Порушення функції печінки у хворих на цироз печінки призвело до зменшення всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30% за даними аналізу сечі), але збільшення експозиції (приблизно на 50%) порівняно зі здоровими пацієнтами через зменшення кліренсу.
Порушення функції нирок
Ниркова недостатність зменшує виведення лізиноприлу, який виводиться нирками, але це зменшення є клінічно значущим лише тоді, коли швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При незначному та помірному зниженні функції нирок (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) середня AUC збільшилась лише на 13%, тоді як у 4,5 рази збільшилась тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 5-30 мл/хв) середня AUC.
Лізиноприл можна вивести діалізом. Протягом 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу в плазмі знизилася в середньому на 60% при кліренсі діалізу від 40 до 55 мл/хв.
У пацієнтів із серцевою недостатністю експозиція лізиноприлу вища у порівнянні зі здоровими суб'єктами (середнє збільшення AUC на 125%), але всмоктування сечі зменшується приблизно на 16% у порівнянні зі здоровими суб'єктами.
Педіатричне населення
Фармакокінетичний профіль лізиноприлу вивчали у 29 педіатричних пацієнтів з гіпертонічною хворобою у віці від 6 до 16 років, із СКФ вище 30 мл/хв/1,73 м 2. Після введення доз від 0,1 до 0,2 мг/кг рівноважна концентрація лізиноприлу в плазмі спостерігалася протягом 6 годин, а ступінь всмоктування на основі виділення сечі становила приблизно 28%.
Ці значення подібні до тих, які раніше отримували у дорослих. Значення AUC та Cmax у дітей у цьому дослідженні відповідали таким, що спостерігались у дорослих.
У пацієнтів похилого віку рівень крові та більші площі під кривою концентрація у плазмі крові-час (збільшений приблизно на 60%) у порівнянні зі здоровими суб’єктами.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень загальної фармакології, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенного потенціалу. Показано, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту як класу викликають несприятливий вплив на пізній розвиток плода, що призводить до загибелі плоду та вроджених наслідків, особливо впливаючи на череп. Повідомлялося про фетотоксичність, затримку внутрішньоутробного розвитку та явну артеріальну протоку. Існує думка, що ці аномалії розвитку можуть бути частково обумовлені прямим впливом інгібіторів АПФ на внутрішньоутробну ренін-ангіотензинову систему плоду, а частково - ішемією, що виникає внаслідок гіпотонії матері та зменшення фетально-плацентарного кровотоку та надходження кисню/поживних речовин до плода. .