плівковою

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Мавірет 100 мг/40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг глекапревіру та 40 мг пібрентасвіру.

Допоміжна речовина з відомим ефектом

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 7,48 мг лактози (у вигляді моногідрату лактози).

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Рожева, довгаста, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, розміром 18,8 мм x 10,0 мм з тисненням на одній стороні з написом “NXT”.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Мавірет призначений для лікування інфекції вірусу хронічного гепатиту С (HCV) у дорослих та підлітків у віці від 12 до 100 мг на день.

Циклоспорин 400 мг разова доза

Якщо комбінація виявиться необхідною, можна розглянути можливість застосування, якщо користь перевищує ризик, при ретельному клінічному контролі.

Такролімус 1 мг разова доза

(Інгібування CYP3A4 та P-gp)

Поєднання Мавірету з такролімусом слід застосовувати з обережністю. Очікується збільшення експозиції такролімусу. Тому рекомендується контроль рівня такролімусу та адекватне коригування дози такролімусу.

↔ глекапревір

↔ пібрентасвір

ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ НАСОСИ

Омепразол 20 мг один раз на день

(Збільшує значення рН в шлунку)

Коригування дози не потрібно.

Омепразол 40 мг один раз на день

(За 1 годину до сніданку)

Омепразол 40 мг один раз на день

(вечір без їжі)

АНТАГОНІСТИ ВІТАМІНУ К

Антагоністи вітаміну К

Для всіх антагоністів вітаміну К рекомендується ретельний моніторинг INR. Це пов’язано зі зміною функції печінки під час лікування препаратом Мавірет.

DAA = противірусні засоби прямої дії

a. Вплив рифампіцину на глекапревір та пібрентасвір через 24 години після останньої дози рифампіцину.

b. Вплив атазанавіру та ритонавіру на першу дозу глекапревіру та пібрентасвіру є.

c. У пацієнтів із трансплантацією печінки, інфікованих ВГС, які отримували циклоспорин у середній дозі 100 мг на день, експозиція глекапревіру зросла у 2,4 рази порівняно з тими, хто не отримував циклоспорин.

Додаткові дослідження взаємодії з лікарськими препаратами були проведені з наступними препаратами, і не показали клінічно значущих взаємодій з Maviret: абакавір, амлодипін, бупренорфін, кофеїн, декстрометорфан, долютегравір, емтрицитабін, фелодипін, ламівудин, ламотриджин, метадон тетронетонетонон, мідопівізон, мідопівізон. алафенамід та толбутамід.

4.6 Фертильність, вагітність та лактація

Немає даних щодо застосування глікапревіру або пібрентасвіру у вагітних (або лише обмежені дані) (менше 300 повідомлень про вагітність).

Дослідження на щурах/мишах з глекапревіром або пібрентасвіром не виявили прямих або непрямих шкідливих наслідків щодо репродуктивної токсичності. Токсичність для матері, пов’язана з ембріонально-фетальною втратою, спостерігалася у кроликів з глекапревіром, що перешкоджало оцінці ґлекапревіру при клінічному впливі у цього виду (див. Розділ 5.3). В якості запобіжного заходу застосування Мавірету під час вагітності не рекомендується.

Невідомо, чи виводиться глікапревір або пібрентасвір у грудне молоко. Наявні фармакокінетичні дані у тварин свідчать про виведення ґлекапревіру та пібрентасвіру з молоком (детальніше див. Розділ 5.3). Не можна виключати ризик для дитини, яка годується груддю. Потрібно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від терапії Мавіретом, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Немає даних про вплив ґлекапревіру та/або пібрентасвіру на фертильність людини. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ґлекапревіру або пібрентасвіру на фертильність при експозиціях, вищих, ніж вплив людини на рекомендовану дозу (див. Розділ 5.3).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Maviret не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

4.8 Небажані ефекти

Підсумок профілю безпеки

Оцінка безпеки Maviret у пацієнтів, які отримували лікування протягом 8, 12 або 16 тижнів із компенсованою хворобою печінки (з цирозом або без неї), базувалася на дослідженнях фази 2 та 3, в яких оцінювалось приблизно 2300 пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції (частота ≥ 10%) - головний біль та втома. Менше 0,1% пацієнтів, які отримували Maviret, мали серйозні побічні реакції (транзиторна ішемічна атака). Частка пацієнтів, які лікувались Мавіретом і назавжди припинили лікування через побічні реакції, становила 0,1%. Тип та тяжкість побічних реакцій у пацієнтів із цирозом печінки, як правило, були порівнянні з тими, що спостерігались у пацієнтів без цирозу.

Табличне резюме побічних реакцій

У пацієнтів, які отримували Мавірет, повідомлялося про такі побічні реакції. Побічні реакції наведені нижче за класифікацією органів та частотою. Частоти визначаються наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до 5x ВМН). У разі передозування пацієнта слід спостерігати за будь-якими ознаками та симптомами токсичності (див. Розділ 4.8). Необхідно негайно розпочати відповідне симптоматичне лікування. Глекапревір та пібрентасвір суттєво не виводяться гемодіалізом.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: противірусні препарати прямої дії, код АТС: J05AP57 глекапревір та пібрентасвір

Maviret - це фіксована комбінація двох пангенотипових противірусних препаратів прямої дії, а саме глекапревіру (інгібітор протеази NS3/4A) та пібрентасвіру (інгібітор NS5A), спрямованих проти кількох етапів життєвого циклу ВГС.

Глекапревір є пангенотиповим інгібітором протеази HCV NS3/4A, який має важливе значення для протеолітичного розщеплення кодованого поліпротеїну HCV (до зрілої форми білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і важливий для реплікації вірусів. .

Пібрентасвір є пангенотиповим інгібітором білка HCV NS5A, який є важливим для реплікації вірусної РНК та агрегації віріонів. Механізм дії пібрентасвіру був охарактеризований на основі противірусної активності культури клітин та досліджень картографування лікарської стійкості.

Значення EC50 для глекапревіру та пібрентасвіру щодо репліконів повної довжини або химерних репліконів, що кодують послідовності культури клітин NS3 або NS5A, наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Активність глекапревіру та пібрентасвіру щодо культур клітин реплікону генотипу HCV 1-6

Підтип ВГС

Глекапревір EC50, нМ

Пібрентасвір EC50, нМ

NA = недоступний

Активність глекапревіру in vitro також вивчали в біохімічному аналізі з такими ж низькими значеннями IC50 для всіх генотипів.

Значення EC50 для глекапревіру та пібрентасвіру щодо химерних репліконів, що кодують послідовності NS3 або NS5A з клінічних ізолятів, наведені в таблиці 6.

Таблиця 6. Активність глекапревіру та пібрентасвіру щодо транзиторних репліконів, що містять NS3 або NS5A, із клінічних ізолятів генотипу HCV 1-6

Підтип ВГС

Глекапревір

Пібрентасвір

Кількість клінічних ізолятів

Медіана EC50, нМ (діапазон)

Кількість клінічних ізолятів

Медіана EC50, нМ (діапазон)

NA = недоступний

У клітинній культурі

Заміни амінокислот у NS3 або NS5A, відібрані в культурі клітин або важливі для класу інгібіторів, були фенотипово охарактеризовані на репліконах.

Заміни, важливі для класу інгібіторів ВГС-протеази в положеннях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 або 170 в NS3, не впливали на активність глекапревіру. Заміни в амінокислотному положенні 168 у NS3 не мали впливу на генотип 2, тоді як деякі заміни в положенні 168 знижували чутливість до глекапревіру до 55 разів (генотипи 1, 3, 4) або знижували чутливість більш ніж у 100 разів (генотип 6 ). Деякі заміни в положенні 156 знижували чутливість до глекапревіру (генотипи від 1 до 4) більш ніж у 100 разів. Заміна в положенні амінокислоти 80 не зменшила чутливості до глекапревіру, за винятком Q80R у генотипі 3a, що знизило чутливість до глікапревіру в 21 раз.

Окремі заміни, важливі для класу інгібіторів NS5A в положеннях 24, 28, 30, 31, 58, 92 або 93 в NS5A у генотипах 1-6, не впливали на активність пібрентасвіру. Зокрема, для генотипу 3a, A30K або Y93H вони не мали впливу на активність пібрентасвірусу. Показано, що деякі комбінації замін генотипу 1a та 3a (включаючи A30K + Y93H у генотипі 3a) знижують сприйнятливість до пібрентасвіру.

У клінічних випробуваннях

Дослідження у пацієнтів, які не отримували лікування та попередньо лікували пегінтерфероном (pegINF), рибавірином (RBV) та/або софосбувіром з цирозом або без нього

У двадцяти двох із приблизно 2300 пацієнтів, які отримували Maviret протягом 8, 12 або 16 тижнів у фазах 2 та 3 клінічних випробувань, спостерігалася вірусологічна недостатність (2 з інфекцією генотипу 1, 2 з інфекцією генотипу 2, 18 з інфекцією генотипу 3).

З двох інфікованих генотипом 1 осіб, які зазнали вірусологічної недостатності, одна мала заміни A156V у NS3 та Q30R/L31M/H58D у NS5A, а одна - Q30R/H58D (при наявності Y93N на вихідному рівні та після лікування) у NS5A.

У двох суб'єктів, інфікованих генотипом 2, не спостерігалось заміщень, які мали місце під час лікування NS3 або NS5A (поліморфізм M31 у NS5A був присутній на початковому рівні та після лікування у обох суб'єктів).

З 18 суб’єктів, інфікованих генотипом 3, які отримували мавірет протягом 8, 12 або 16 тижнів, у яких спостерігалася вірусологічна недостатність, у 11 суб’єктів були заміни Y56H/N, Q80K/R, A156G або Q168L/R у NS3, які мали місце під час лікування. A166S або Q168R були присутніми на початковому етапі та після лікування у 5 пацієнтів. Заміни M28G, A30G/K, L31F, P58T або Y93H у NS5A, що мали місце під час лікування, спостерігались у NS5A у 16 ​​суб'єктів, і що A30K (n = 9) або Y93H (n = 5) був присутній на початковому етапі та при лікуванні.

Дослідження на суб’єктах із компенсованим цирозом або без нього, які отримували інгібітори протеази NS3/4A та/або інгібітори NS5A

Десять із 113 суб'єктів, які отримували Мавірет у дослідженні MAGELLAN-1 протягом 12 або 16 тижнів, мали вірусологічну недостатність.

З 10 особин, інфікованих генотипом 1 з вірусологічною недостатністю, заміни V36A/M, R155K/T, A156G/T/V або D168A/T у NS3 спостерігались у 7 осіб. П'ятеро з 10 мали комбінації V36M, Y56H, R155K/T або D168A/E у NS3 на початку та після лікування. Усі суб'єкти з вірусологічною недостатністю, інфіковані генотипом 1, мали одну або кілька замін NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 делецію, H58C/D або Y93H на початку дослідження, з додатковими замінами M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D або Y93H в NS5A, яке відбулося під час лікування у 7 суб'єктів на момент відмови.

Вплив амінокислотних поліморфізмів ВГС на вихідну реакцію на лікування

Був проведений об’єднаний аналіз раніше нелікованих суб’єктів та суб’єктів, яким попередньо проводили лікування пегільованим інтерфероном, рибавірином та/або софосбувіром, які отримували Мавірет у фазах 2 та 3 фази клінічних випробувань, щоб вивчити зв’язок між поліморфізмами на початку та результатами лікування у дослідженні. невдача. Поліморфізми раннього вивчення, пов’язані зі специфічною для підтипу еталонною послідовністю в амінокислотних положеннях 155, 156 та 168 у NS3 та 24, 28, 30, 31, 58, 92 та 93 у NS5A, оцінювались на порозі виявлення 15% за допомогою послідовності наступного покоління. ... Поліморфізми на вихідному рівні в NS3 виявлені у 1,1% (9/845); 0,8% (3/398); 1,6% (10/613); 1,2% (2/164); 41,9% (13/31) та 2,9% (1/34) осіб із інфекцією генотипу 1, 2, 3, 4, 5 та 6 ВГС відповідно. Поліморфізми на початковому рівні в NS5A були виявлені у 26,8% (225/841); 79,8% (331/415); 22,1% (136/615); 49,7% (80/161); 12,9% (4/31) та 54,1% (20/37) осіб із зараженням генотипом 1, 2, 3, 4, 5 та 6 ВГС відповідно.

Генотип 1, 2, 4, 5 і 6: Базові поліморфізми в генотипі 1, 2, 4, 5 і 6 не впливали на результат лікування.

Генотип 3: У суб’єктів, які отримували рекомендований режим (n = 309), вихідні поліморфізми в NS5A (включаючи Y93H) або NS3 не мали значного впливу на результати лікування. Усі суб'єкти (15/15) з Y93H та 75% (15/20) з вихідним A30K у NS5A досягли SVR12. Загальна поширеність вихідних A30K та Y93H становила 6,5% та 4,9% відповідно. Можливість оцінки ефекту вихідних поліморфізмів у NS5A була обмежена у пацієнтів, які не отримували лікування цирозом та раніше отримували лікування через низьку поширеність A30K (1,6%, 2/128) або Y93H (3,9%, 5/128).

Дані in vitro свідчать про те, що більшість замін, пов’язаних із стійкістю до NS5A в амінокислотних положеннях 24, 28, 30, 31, 58, 92 або 93, що надають стійкість до омбітасвіру, даклатасвіру, ледіпасвіру, елбасвіру або велпатасвіру, залишаються чутливими до пібрентасвіру. Деякі комбінації замін NS5A у цих положеннях показали зниження сприйнятливості до пібрентасвіру. Глекапревір був повністю активним щодо замін, пов'язаних із резистентністю, у NS5A, тоді як пібрентасвір був повністю активним щодо замін, пов'язаних з резистентністю, у NS3. Як глекапревір, так і пібрентасвір були повністю активними щодо замін, пов'язаних із стійкістю до нуклеотидів та ненуклеотидних інгібіторів NS5B.

Клінічна ефективність та безпека

У таблиці 7 узагальнено клінічні дослідження, проведені з Maviret у пацієнтів з генотипом 1, 2, 3, 4, 5 або 6 ВГС.

Таблиця 7: Клінічні дослідження, проведені з Maviret у пацієнтів з ВГС генотипом 1, 2, 3, 4, 5 або 6 інфекції

Генотип (GT)

Клінічне дослідження

Короткий зміст дизайну дослідження

Хворі на ТН та ТЕ без цирозу