Додаток No 1 до повідомлення про зміну реєстрації лікарського засобу, ід. 2012/05441
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. Назва лікарського засобу
МЕДОСТАТИН 20 мг
МЕДОСТАТИН 40 мг
2. Якісний та кількісний склад
Медостатин 20 мг: кожна таблетка містить 20 мг ловастатину.
Медостатин 40 мг: кожна таблетка містить 40 мг ловастатину.
Допоміжні речовини: сушена розпиленням моногідрат лактози, бутилгідроксианізол
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. Фармацевтична форма
Медостатин 20 мг: світло-блакитні, круглі, плоскі таблетки, діаметром 8 мм, нанесені з одним боком
Медостатин 40 мг: білі, круглі, плоскі таблетки, діаметром 8 мм, із забитком на одному боці
Таблетку можна розділити на рівні дози.
4. Клінічні дані
4.1 Терапевтичні показання
Медостатин застосовується для зниження підвищених рівнів загального та холестерину ЛПНЩ у дорослих пацієнтів, коли реакція організму на дієтичні обмеження щодо вживання насичених жирів та холестерину та інші нефармакологічні процедури є недостатньою. Як специфічний інгібітор гідроксиметилглутарил-коферменту А-редуктази, він має вирішальне значення в синтезі холестерину і одночасно стимулює утворення в клітинах рецепторів, що знищують холестерин.
· У пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гіперліпопротеїнемія типу IIa та IIb), спричиненою підвищеним рівнем загального холестерину та ЛПНЩ,
· У пацієнтів з ішемічною хворобою серця та гіперхолестеринемією (рівень холестерину в плазмі крові ³ 5,5 ммоль/л),
· Знизити ризик інфаркту міокарда під час реваскуляризації серцево-судинної системи
· Знизити підвищений рівень холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із поєднаною гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією.
Це також показано пацієнтам з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієтичних процедур та інших дієтичних проблем, особливо у випадках, коли реакція організму неефективна.
4.2 Дозування та спосіб введення
Пацієнти повинні дотримуватися стандартної дієти з низьким вмістом холестерину перед початком лікування ловастатином і повинні продовжувати дієту під час лікування. Медостатин можна приймати під час їжі.
Рекомендована початкова доза становить 20 мг один раз на день під час обіду.
У пацієнтів з дуже високим рівнем холестерину (понад 300 мг/100 мл) початкова доза може становити 40 мг/добу. Рекомендований діапазон доз становить від 20 до 80 мг на день в одиничних або розділених дозах. Максимальна рекомендована добова доза становить 80 мг. Доза коригується відповідно до реакції пацієнта. Зміни дозування можна регулювати з інтервалом у 4 тижні або більше.
Імунодепресивні препарати можуть викликати міалгію у поєднанні з Медостатином. З обережністю також рекомендується застосовувати антикоагулянти кумаринового типу, хоча несумісність не доведена. У цих випадках рекомендується максимальна добова доза 20 мг.
Під час лікування медостатином необхідно періодично контролювати рівень холестерину.
Якщо рівень холестерину опускається нижче цільового значення, можна розглянути можливість зменшення дози.
Попередній досвід підтверджує, що ефективність ловастатину у зниженні рівня секвестрантів холестерину та жовчних кислот, холестираміну, додає супутню терапію.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю корекція дози не потрібна, оскільки ниркова екскреція ловастатину низька. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід ретельно продумувати збільшення дози вище 20 мг/добу.
4.3 Протипоказання
Ловастатин протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, перерахованої в розділі 6.1. Гостре захворювання печінки або незрозуміла персистенція підвищених рівня сироваткових трансаміназ також є протипоказанням.
Препарат протипоказаний під час вагітності та лактації.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Перед початком лікування Медостатином необхідно спробувати скорегувати їх гіперхолестеринемію у пацієнтів із ожирінням або пацієнтів, які отримують інші супутні проблеми зі здоров’ям (наприклад, цукровий діабет, гіпотиреоз тощо), відповідною дієтою, вправами для зменшення маси тіла.
Порушення функції печінки
Під час лікування ловастатином слід проводити печінкові проби, напр. Сироваткові трансамінази, включаючи АЛТ (SGPT), слід контролювати перед початком лікування, а потім кожні 6 тижнів протягом перших трьох місяців, кожні вісім тижнів до кінця першого року, а потім через шість місяців. Слід бути обережними пацієнтам із підвищеним вмістом трансаміназ у сироватці крові. У цих пацієнтів ми частіше повторюємо вимірювання. Якщо рівень трансаміназ має тенденцію до зростання і збільшився втричі вище верхньої межі норми і зберігається, прийом препарату слід припинити. Його можна застосовувати з певною обережністю пацієнтам, які вживають велику кількість алкоголю, або пацієнтам, які мають в анамнезі захворювання печінки. Гостра хвороба печінки або незрозуміле підвищення рівня трансаміназ є протипоказанням до застосування ловастатину.
Біль у м’язах може виникати при терапії ловастатином. У пацієнтів, які отримують ловастатин, ми зазвичай спостерігаємо тимчасове незначне підвищення рівня креатинінфосфокінази. Лише у 0,5% пацієнтів розвивається міопатія (біль у м’язах або м’язова слабкість, пов’язана з підвищеним рівнем креатинінфосфокінази (КФК). Міопатія може розглядатися у пацієнтів з дифузним м’язовим болем, м’язовою болючістю та слабкістю або помітно підвищеним рівнем КФК). м'язовий біль, болючість або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою, терапію ловастатином необхідно припинити, якщо спостерігається помітне підвищення рівня креатинінфосфокінази або якщо діагностовано або підозрюється міопатія.
Міопатія розвивалася переважно у тих пацієнтів (включаючи рабдоміоліз), які одночасно отримували імунодепресивні препарати, гемфіброзил або ніацин під час прийому ловастатину. Не слід застосовувати комбіновану терапію з ловастатином з фібратами або ніацином, а при використанні слід враховувати переваги ризику. Поєднання фібратів або ніацину з низькими дозами ловастатину застосовувалось без міопатії в невеликих короткочасних клінічних випробуваннях з ретельним контролем пацієнта. У пацієнтів із трансплантацією серця, які приймали циклоспорин одночасно з 20 мг ловастатину щодня, середній рівень активних метаболітів ловастатину зріс приблизно в 4 рази від очікуваних рівнів. Через очевидну залежність між підвищеним рівнем активних метаболітів ловастатину та міопатією, добова доза ловастатину не повинна перевищувати 20 мг у пацієнтів, які приймають імунодепресанти, фібрати або ніацин.
Навіть у цій дозі слід ретельно продумати використання ловастатину пацієнтам, які отримують імунодепресанти, та контролювати користь та ризик.
Деякі дані свідчать про те, що статини як група підвищують рівень глюкози в крові і можуть спричинити гіперглікемію у деяких пацієнтів із високим ризиком розвитку діабету, що вимагатиме стандартного лікування діабету. Однак цей ризик переважає зменшення судинного ризику статинами, і тому не повинен бути причиною для припинення лікування. У пацієнтів із групи ризику (рівень глюкози в крові натще 5,6 - 6,9 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м2, підвищений рівень триацилгліцеринів, гіпертонія) слід контролювати клінічний стан та біохімічні показники відповідно до місцевих рекомендацій.
Інтерстиціальна хвороба легенів
Повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів при застосуванні статинів, особливо при тривалому лікуванні (див. Розділ 4.8). Прояви включають задишку, сухий (непродуктивний) кашель та загальне погіршення самопочуття (втома, втрата ваги, лихоманка). Якщо у пацієнта є підозра на розвиток інтерстиціального захворювання легенів, терапію статинами слід припинити.
Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Через вміст бутилгідроксианізолу у пацієнтів із схильністю до подібних проявів можуть виникати реакції гіперчутливості, такі як подразнення шкіри, очей та слизової оболонки.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Імунодепресивні препарати, гемфіброзил, ніацин, еритроміцин: див. Розділ 4.4 "Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні - Скелетні м'язи".
Міопатії, спричинені лікарськими взаємодіями
Частота та тяжкість міопатії збільшується при одночасному застосуванні інгібітора HMG-CoA редуктази з препаратами, які можуть викликати міопатію при самостійному введенні, наприклад, наприклад гемфіброзил та інші фібрати, ніацин у гіполіпідемічних дозах.
Ловастатин трохи подовжує протромбіновий час у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. У цих пацієнтів перед лікуванням слід визначати протромбіновий час і контролювати його досить часто під час лікування, щоб переконатися, що протромбіновий час не суттєво впливає. У разі зміни дози ловастатину слід повторити ті самі процедури.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Дослідження показали, що рівень плазми у 40 разів вищий, ніж рекомендований у людей та щурів, викликав вади розвитку кісток. При застосуванні мишам, щурам та кроликам у меншій дозі (в 3–8 разів перевищує нормальну дозу для людини) не спостерігалося вад розвитку плода. Випадки вроджених відхилень після внутрішньоутробного введення інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази рідкісні. Відомий випадок тяжких вроджених деформацій тіла, трахеоезофагеального нориці та анальної атрезії (асоціація Ватера) у дитини, народженої від жінки, яка приймала ловастатин та декстроамфетаміну сульфат протягом першого триместру вагітності.
Ловастатин слід застосовувати жінкам дітородного віку лише у тому випадку, якщо у цих пацієнтів вагітність є малоймовірною, і їх інформують про потенційний ризик. Якщо жінка завагітніла під час лікування ловастатином, слід негайно припинити прийом препарату та повідомити пацієнта про потенційні ризики впливу на плід.
Невідомо, чи виводиться ловастатин у грудне молоко. Через можливість серйозних побічних реакцій у немовлят на грудному вигодовуванні жінки, які приймають ловастатин, повинні припинити грудне вигодовування.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Ловастатин не впливає на вашу здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
4.8 Небажані ефекти
Як правило, ловастатин добре переноситься. Побічні реакції, як правило, помірні та швидкоплинні.
Найпоширенішими побічними ефектами з частотою більше 1% є:
Шлунково-кишкові розлади
запор, диспепсія, здуття живота, біль у животі/судоми, печія, блювота
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
м’язові судоми, міалгія
Порушення нервової системи
запаморочення, головний біль
Порушення шкіри та підшкірної клітковини
Порушення обміну речовин та харчування
Інші клінічні побічні ефекти, які, ймовірно або напевно, спричинені препаратом і виникають дуже рідко (30 кг/м 2, підвищений рівень триацилгліцеринів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
4.9 Передозування
П'ятеро добровольців (чоловіки) отримували 200 мг ловастатину в одній дозі без клінічно значущих побічних ефектів. Відомо кілька випадків випадкового передозування. У пацієнтів не було особливих симптомів, і всі одужували без наслідків. Максимальна використана доза - 5-6 г.
Невідомо, чи можна ловастатин та його метаболіти вивести за допомогою гемодіалізу.
5. Фармакологічні властивості
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: гіполіпідемія
Код ATC: C10AA02
Ловастатин - препарат, що знижує рівень холестерину, виділений з Aspergillus terreus. Після перорального прийому у вигляді неактивного лактону він гідролізується до відповідної форми бета-гідроксикислоти. Це головний метаболіт та інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А (HMG-CoA) редуктази.
Цей фермент каталізує перетворення HMG-CoA в мевалонат, що впливає на швидкість біосинтезу холестерину.
Показано, що ловастатин знижує як нормальний, так і підвищений рівень холестерину ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюється з ЛПНЩ і катаболізується переважно завдяки високій спорідненості рецепторів ЛПНЩ. Механізм зниження рівня ЛПНЩ ловастатином може включати обидва процеси: зниження рівня холестерину ЛПНЩ та індукція рецепторів ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції або катаболізму ЛПНЩ. Аполіпопротеїн В також суттєво зменшується під час лікування ловастатином, оскільки кожна частинка ЛПНЩ містить одну молекулу аполіпопротеїну В, а невелика кількість аполіпопротеїну В міститься також в інших ліпопротеїнах. Крім того, ловастатин може також збільшувати коливання холестерину ЛПВЩ і дещо знижувати рівень холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів у плазмі крові. Вплив ловастатину на Lp (A), фібриноген та деякі інші незалежні біохімічні маркери ризику ішемічної хвороби серця невідомий.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Ловастатин - це лактон, який швидко гідролізується in vivo до відповідної бета-гідроксикислоти, можливого інгібітора HMG-CoA-редуктази.
Після моніторингу перорально введеного 14 C ловастатину у людей 10% дози виводиться із сечею, а 83% - з калом. Пізніше абсорбція радіоактивно мічених еквівалентів ліків, що виділяються жовчю (метаболіти ловастатину + 14 С), досягла максимуму протягом 2 годин і швидко знизилася до приблизно 10% піку протягом 24 годин після прийому. Поглинання ловастатину, отриманого із внутрішньовенної порівняльної дози, що вводиться кожному з чотирьох видів тварин, становить близько 30% від пероральної дози. В експериментах на тваринах після перорального прийому ловастатин мав високу селективність та концентрацію в печінці, де він досягав значно вищих значень, ніж в інших тканинах. Ловастатин значно проходить через печінку в місці її первинної дії, з подальшою секрецією еквівалентів ліків у жовч. Через виражену печінкову екстракцію ловастатину доступність препарату в обігу є низькою та різноманітною.
У дослідженні однієї дози у чотирьох пацієнтів з гіперхолестеринемією менше 5% перорально введеного ловастатину циркулювало як активний інгібітор. У дослідженні таблеток ловастатину коефіцієнт варіації, заснований на міжособистісній мінливості, становив приблизно 40% від AUC загальної інгібуючої активності циркуляції.
Обидві молекули, ловастатин та його метаболіт бета-гідроксикислота, мають високу спорідненість до білків плазми крові людини (понад 95%). Дослідження на тваринах показали, що ловастатин перетинає гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри.
Основними активними метаболітами, виявленими в плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота ловастатину та її 6-гідрокси-похідне та два інші метаболіти. Пікові концентрації як активних, так і всіх інгібіторів у плазмі досягаються між 2 та 4 годинами після введення. Хоча рекомендована терапевтична доза становить 20-80 мг на добу, лінійність циркулюючої інгібуючої активності визначали шляхом вивчення одноразової дози ловастатину в дозі 60-120 мг. При введенні один раз на день рівноважна концентрація всіх інгібіторів у плазмі крові досягається між другим і третім днем прийому. Коли ловастатин приймали натщесерце, плазмові концентрації всіх інгібіторів були в середньому у два-три рази вищими, ніж ті, що були виявлені після введення ловастатину відразу після стандартного прийому їжі.
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю концентрація всіх інгібіторів у плазмі крові після одноразового прийому ловастатину була приблизно в 2 рази вищою, ніж у здорових добровольців.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
У 21-місячному дослідженні канцерогенності на мишах із дозою 500 мг/кг/день частота гепатоцелюлярної карциноми та аденоми у обох статей статистично значно зросла. Ця доза досягає в 3-4 рази вищих загальних рівнів препарату, ніж у людей після введення найвищої рекомендованої дози. У людей не спостерігали пухлин при дозі 20 та 100 мг/кг/добу, дози при експозиції в 0,3-2 рази перевищували, ніж при 80 мг/добу. Статистично значуще збільшення аденоми легенів спостерігалось у жінок приблизно у чотири рази більше дози для людини.
Підвищена частота папілом спостерігалась у не-залозистій слизовій оболонці шлунка мишей при підвищенні експозиції людини в 1-2 рази. Слизова залози не постраждала.
У 24-місячному дослідженні канцерогенності у кроликів позитивний ефект на гепатоцелюлярну карциному у самців після опромінення був у 2 - 7 разів вищим, ніж у людей (опромінення 80 мг/добу).
У тесті на мутагенність мікробів з використанням мутантних штамів Salmonella typhimurium із або без метаболічної активації печінкою мишей або щурів не спостерігалось мутагенності. Крім того, жодного пошкодження генетичного матеріалу не спостерігалося ні в лужній реакції in vitro з використанням гепатоцитів щурів, ні в мишах, ні в сучасних дослідженнях мутацій V-79 на ссавцях, дослідженнях хромосомних аберацій in vitro на клітинах CHO або в хромосомних абераціях кісткового мозку мишей in vivo тест.
Препарат викликав атрофію яєчок, зниження сперматогенезу, дегенерацію сперматоцитів у собак, починаючи з доз 20 мг/кг/добу. Подібні висновки відомі щодо інших препаратів цієї групи. В ході досліджень ловастатину на кроликах не спостерігалося впливу на фертильність.
Було показано, що рівні плазми в 40 разів вищі, ніж у людей та щурів, що викликають вади розвитку кісток. Коли препарат вводили мишам, щурам та кроликам у меншій дозі (в 3–8 разів перевищує нормальну дозу для людини), вад розвитку плода не спостерігалося.
6. Фармацевтична інформація
6.1 Перелік допоміжних речовин
Медостатин 20 мг: сушена розпиленням моногідрат лактози, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, бутилгідроксианізол, стеарат магнію, індигокармін (E132)
Медостатин 40 мг: сушена розпиленням моногідрат лактози, попередньо клейстеризований кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, бутилгідроксианізол, стеарат магнію
6.2 Несумісність
6.3 Термін зберігання
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Це ліки не вимагає особливих умов зберігання.
6.5 Вид та вміст контейнера
Блистер (ПВХ/Al), паперова коробка
10, 30 і 100 таблеток
6.6 Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та поводження з ними
Ніяких особливих вимог щодо утилізації.
7. Власник дозволу на збут
ТОВ «МЕДОХЕМІ», Лімасол, Кіпр
8. Реєстраційні номери
Медостатин 20 мг: 31/0390/00-S
Медостатин 40 мг: 31/0409/06-S
9. Дата першої реєстрації/поновлення реєстрації
Дата першої реєстрації: Медостатин 20 мг: 12 грудня 2000 р
Дата першої реєстрації: Медостатин 40 мг: 19 вересня 2006 р
Дата продовження: Медостатин 20 мг: 17 серпня 2006 р. - без обмеження часу
Дата продовження: Медостатин 40 мг: 20 червня 2012 р. - без обмеження часу