КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Ноксафіл 300 мг концентрат для інфузійного розчину
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон містить 300 мг позаконазолу.
Кожен мл містить 18 мг позаконазолу.
Допоміжна речовина з відомим ефектом:
Кожен флакон містить 462 мг (20 ммоль) натрію.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Прозора, безбарвна до жовтої рідина.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Концентрат ноксафілу для розчину для інфузій призначений для лікування наступних грибкових інфекцій у дорослих (див. Розділ 5.1):
- інвазивний аспергільоз у пацієнтів з рефрактерною хворобою амфотерицину В або ітраконазолу або з непереносимістю;
- фузаріоз у пацієнтів з рефрактерною хворобою амфотерицину В або у пацієнтів, які не переносять амфотерицин В;
- хробластомікоз та міцетома у пацієнтів із резистентною хворобою ітраконазолу або у пацієнтів, які не переносять ітраконазол;
- кокцидіоїдомікоз у пацієнтів із рефрактерною до амфотерицину В, ітраконазолом або флуконазолом хворобою або у пацієнтів з непереносимістю цих препаратів.
Тугоплавкий визначається як прогресування інфекції або неможливість придушити інфекцію після мінімум 7 днів прийому терапевтичних доз ефективної протигрибкової терапії.
Концентрат ноксафілу для інфузійного розчину також призначений для профілактики інвазивних грибкових інфекцій у таких пацієнтів:
- пацієнти, які отримують хіміотерапію для індукції ремісії при гострому мієлобластному лейкозі (ОМЛ) або мієлодиспластичних синдромах (МДС), у яких, як очікується, розвинеться тривала нейтропенія і у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій;
- реципієнти трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT), які проходять імунодепресивну терапію у високих дозах при хворобі трансплантат проти господаря (GVHD) та мають високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій.
Для застосування при кандидозі ротоглотки дивіться Короткий опис характеристик препарату пероральної суспензії Ноксафіл.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування має розпочинати лікар, який має досвід лікування грибкових інфекцій або допоміжного лікування пацієнтів високого ризику, яким позаконазол показаний як профілактика.
Ноксафіл також доступний для прийому всередину (гастрорезистентні таблетки Ноксафіл 100 мг та суспензія для прийому всередину 40 мг/мл). Як тільки стан пацієнта дозволяє, рекомендується перейти на пероральний прийом (див. Розділ 4.4).
Рекомендована доза наведена в таблиці 1.
Таблиця 1. Рекомендована доза, як вказано
| Індикація | Доза та тривалість лікування (див. розділ 5.2) |
| Рефрактерні інвазивні грибкові інфекції (ІФІ)/пацієнти з ІФІ з непереносимістю лікування першої лінії | Навантажувальна доза Ноксафілу 300 мг двічі на день у перший день, потім 300 мг один раз на день. Тривалість лікування повинна виходити з тяжкості основного захворювання та одужання від імунодепресії та клінічної відповіді. |
| Профілактика інвазивних грибкових інфекцій | Навантажувальна доза Ноксафілу 300 мг двічі на день у перший день, потім 300 мг один раз на день. Тривалість лікування заснована на одужанні після нейтропенії або імуносупресії. У пацієнтів при AML або MDS профілактику Noxafil слід розпочинати за кілька днів до передбачуваного початку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після того, як кількість нейтрофілів зросте вище 500 клітин на мм3. |
Ноксафіл слід вводити через центральний венозний набір, включаючи центральний венозний катетер або периферично вставлений центральний катетер (PICC), у вигляді повільної внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 90 хвилин. Концентрат ноксафілу для інфузійного розчину не слід давати у вигляді болюсу.
Якщо центральний венозний катетер недоступний, можна ввести одну інфузію через периферичний венозний катетер. Якщо він вводиться через периферичний венозний катетер, його слід вводити приблизно протягом 30 хвилин (див. Розділи 4.8 та 6.6).
Спеціальні групи пацієнтів
Порушення функції нирок
У пацієнтів з помірною або важкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 28 днів. Дані щодо безпеки у літніх людей обмежені.
Найчастіше повідомляється про побічну реакцію (> 25%) з початком протягом внутрішньовенної фази 300 мг позаконазолу один раз на день була діарея (32%).
Найбільш поширеною побічною реакцією (> 1%), що призводила до припинення прийому позаконазолу в дозі 300 мг один раз на добу, було AML (1%).
Табличний перелік побічних реакцій
У межах класів систем органів побічні реакції перераховані під заголовками частоти з використанням таких категорій: дуже часто (≥ 1/10); загальні (≥ 1/100 до 0,06 мг/л
В даний час даних недостатньо для встановлення клінічних граничних значень для інших видів Candida.
Поєднання з іншими протигрибковими препаратами
Застосування комбінованої протигрибкової терапії не повинно знижувати ефективність позаконазолу або будь-якого іншого лікування; однак на даний час немає клінічних доказів того, що комбінована терапія забезпечує більшу користь.
Короткий зміст мостового дослідження концентрату позаконазолу для інфузійного розчину
Дослідження 5520 було непорівняльним багатоцентровим дослідженням, проведеним для оцінки фармакокінетичних властивостей, безпеки та переносимості концентрату позаконазолу для інфузій.
Дослідження 5520 охопило 279 пацієнтів, з яких 268 отримали принаймні одну дозу концентрату позаконазолу для інфузійного розчину. Когорта 0 була розроблена для оцінки переносимості однієї дози концентрату позаконазолу для інфузій, що вводиться із центральним набором.
Населення когорт 1 і 2 включало тих, хто страждав від ОМЛ або МДС, які нещодавно отримували хіміотерапію і розвинули або очікували розвитку значної нейтропенії. У когортах 1 та 2 оцінювали дві різні групи доз: 200 мг двічі на день 1-го дня, потім 200 мг 1 раз на день (когорта 1) та 300 мг двічі на день 1-го дня, потім 300 мг 1 раз на день (когорта 2) .
Населення в когорті 3 включало: 1) пацієнтів з ОМЛ або МДС, які нещодавно отримували хіміотерапію та розвинули або очікували розвитку значної нейтропенії, або 2) пацієнти, які пройшли ГСКТ та отримували імунодепресивну терапію для профілактики або лікування РТПХ. Раніше ці типи пацієнтів вивчалися в основному контрольованому дослідженні пероральної суспензії позаконазолу. На підставі результатів фармакокінетики та безпеки в когортах 1 та 2 всі суб’єкти когорти отримували 3300 мг двічі на день 1-го дня, а потім 300 мг один раз на день.
Загальне населення мало середній вік 51 рік (діапазон = 18-82 роки), 95% були білими, основна етнічна група не була іспаномовними та латиноамериканськими (92%), а 55% були чоловіками. Дослідження лікувало 155 суб'єктів (65%) з ПМЛ або MDS та 82 суб'єкта (35%) з HSCT від первинного захворювання на момент вступу в дослідження.
На 1-й день та в стаціонарному стані 14-го дня серійні фармакокінетичні зразки відбирали у всіх суб’єктів у когортах 1 та 2 та на 10-й день у підгрупи суб’єктів когорти 3. Цей серійний фармакокінетичний аналіз показав, що 94% пацієнтів, які отримували 300 мг один раз на день досягається Cav у стаціонарному стані в межах 500 - 2500 нг/мл. [Cav - середня рівноважна концентрація позаконазолу, розрахована як AUC/інтервал дозування (24 години).] Ця експозиція була обрана на основі врахування фармакокінетики/фармакодинаміки пероральної суспензії позаконазолу. Суб'єкти, які отримували 300 мг один раз на день, досягали середнього рівня рівноваги Cav 1500 нг/мл.
Короткий зміст досліджень позаконазолу пероральної суспензії
У не порівняльному дослідженні порятунку, пероральну суспензію позаконазолу у дозі 800 мг/добу оцінювали в розділених дозах для лікування інвазивного аспергільозу у пацієнтів з амфотерицином В-рефрактерною хворобою (включаючи ліпосомальні препарати) або ітраконазолом. Клінічні результати порівнювали з результатами зовнішньої контрольної групи, отриманими під час ретроспективного огляду медичних записів. До зовнішньої контрольної групи входило 86 пацієнтів, які отримували доступне лікування (як описано вище), переважно одночасно та в тих самих місцях, що і пацієнти, які отримували позаконазол. Більшість випадків аспергільозу вважалися резистентними до попереднього лікування як у групі позаконазолу (88%), так і у групі зовнішнього контролю (79%).
Як показано в таблиці 3, успішна відповідь (повна або часткова) в кінці лікування спостерігалась у 42% пацієнтів, які отримували позаконазол, порівняно з 26% у зовнішній групі. Однак це не було перспективним, рандомізованим, контрольованим дослідженням, і тому всі порівняння із зовнішньою контрольною групою слід розглядати з обережністю.
Таблиця 3. Загальна ефективність позаконазолової пероральної суспензії в кінці лікування інвазивного аспергільозу порівняно із зовнішньою контрольною групою
| Позаконазол у формі пероральної суспензії | Зовнішня контрольна група | |||
| Загальна відповідь | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Успіх за типом Усі мікологічно підтверджені види Aspergillus3 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 19.10 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| А. нігер | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
3 Включає інші, менш поширені види або невідомі види
11 з 24 пацієнтів із доведеним або підозрюваним фузаріозом успішно лікували позаконазолом 800 мг/добу пероральною суспензією в розділених дозах із медіаною від 124 днів до 212 днів. З вісімнадцяти пацієнтів, які не переносили амфотерицин В або ітраконазол або мали інфекції, стійкі до цих препаратів, семеро пацієнтів були класифіковані як відповіді.
9 із 11 пацієнтів успішно лікували позаконазолом у дозі 800 мг/добу пероральною суспензією у розподілених дозах із медіаною від 268 днів до 377 днів. П'ятеро з цих хворих мали хромобластомікоз, спричинений Fonsecaea pedrosoi, а 4 - міцетому, переважно спричинену видами мадурели.
11 з 16 пацієнтів були успішно проліковані (повне або часткове зникнення ознак та симптомів, наявних на початку лікування в кінці лікування) позаконазолом 800 мг/добу пероральною суспензією в розділених дозах із середньою дозою 296 днів та до 460 днів.
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій (ІФІ) (дослідження 316 та 1899)
Дві рандомізовані контрольовані дослідження профілактики були проведені у пацієнтів з високим ризиком розвитку інвазивних грибкових інфекцій.
Дослідження 316 було рандомізованим, подвійним сліпим дослідженням пероральної суспензії позаконазолу (200 мг тричі на день) порівняно з капсулами флуконазолу (400 мг 1 раз на день) на алогенних реципієнтах трансплантатів гемопоетичних стовбурових клітин із трансплантацією трансплантата проти господаря. . Основною кінцевою точкою ефективності була частота підтверджених/прогнозованих ІФІ на 16 тижні після рандомізації, як визначала незалежна, засліплена зовнішня група експертів. Ключовою вторинною кінцевою точкою була частота підтверджених/прогнозованих ІФС протягом періоду лікування (від першої дози до останньої дози досліджуваного препарату + 7 днів). У більшості (377/600, [63%]) зареєстрованих пацієнтів на початку були гострі РТПХ 2 або 3 ступеня або хронічна екстенсивна РТПХ (195/600, [32,5%]). Середня тривалість лікування становила 80 днів для позаконазолу та 77 днів для флуконазолу.
Дослідження 1899 було рандомізованим, сліпим дослідженням пероральної суспензії позаконазолу (200 мг тричі на день) проти суспензії флуконазолу (400 мг один раз на день) або розчину ітраконазолу (200 мг двічі на день) у нейтропенічних пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію для лікування гострої мієлобластної лейкоз або мієлодиспластичні синдроми. Первинною кінцевою точкою ефективності була частота підтверджених/прогнозованих ІФЛ, визначених незалежною, засліпленою зовнішньою групою експертів протягом періоду лікування. Ключовою вторинною кінцевою точкою була частота доведених/прогнозованих IFI через 100 днів після рандомізації. Найпоширенішим основним захворюванням був нещодавно діагностований гострий мієлобластний лейкоз (435/602, [72%]). Середня тривалість лікування становила 29 днів для позаконазолу та 25 днів для флуконазолу/ітраконазолу.
В обох дослідженнях профілактики найпоширенішою проривною інфекцією був аспергільоз. Результати обох досліджень див. У таблицях 4 та 5. Проривні інфекції, спричинені Aspergillus, були рідшими у пацієнтів, які отримували профілактичну терапію позаконазолом, порівняно з контрольними пацієнтами.
Таблиця 4. Результати клінічних досліджень з профілактики інвазивних грибкових інфекцій
| Вивчення | Позаконазол у формі пероральної суспензії | Контроль | Значення р |
| Частка (%) пацієнтів із доведеною/підозрюваною ІФІ | |||
| Період під час лікування | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Фіксований період | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
ГРИП = флуконазол; ІТЗ = ітраконазол; POS = позаконазол. a: ГРИП/ІТЗ (1899); ГРИП (316)
b: У дослідженні 1899 це був час від рандомізації до останньої дози досліджуваного препарату плюс 7 днів; у дослідженні 316 це був час від першої дози до останньої дози досліджуваного препарату плюс 7 днів.
c: У дослідженні 1899 це був час від рандомізації до 100 дня від рандомізації; у дослідженні 316 це був час від вихідного рівня до 111-го дня від вихідного рівня.
d: Усі рандомізовані пацієнти e: Усі пацієнти, які отримували лікування
Таблиця 5. Результати клінічних досліджень з профілактики інвазивних грибкових інфекцій
| Вивчення | Позаконазол у формі пероральної суспензії | Контроль |
| Частка (%) пацієнтів із доведеним/підозрюваним аспергільозом | ||
| Період під час лікування | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Фіксований період | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| Вивчення | Позаконазол у формі пероральної суспензії | Контроль |
| Частка (%) пацієнтів із доведеним/підозрюваним аспергільозом | ||
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
ГРИП = флуконазол; ІТЗ = ітраконазол; POS = позаконазол. a: ГРИП/ІТЗ (1899); ГРИП (316)
b: У дослідженні 1899 це був час від рандомізації до останньої дози досліджуваного препарату плюс 7 днів; у дослідженні 316 це був час від першої дози до останньої дози досліджуваного препарату плюс 7 днів.
c: У дослідженні 1899 це був час від рандомізації до 100 дня від рандомізації; у дослідженні 316 це був час від вихідного рівня до 111-го дня від вихідного рівня.
d: Усі рандомізовані пацієнти e: Усі пацієнти, які отримували лікування
У дослідженні 1899 спостерігалося значне зниження смертності від усіх причин на користь позаконазолу [POS 49/304 (16%) проти FLU/ITZ 67/298 (22%); р = 0,048]. На підставі оцінок Каплана-Мейєра, ймовірність вижити до 100 дня після рандомізації була значно вищою у пацієнтів, які отримували позаконазол; це поліпшення виживання було продемонстровано, коли в аналіз були включені всі причини смерті (p = 0,0354), а також смерті, пов'язані з IFI (p = 0,0209).
У дослідженні 316 загальна смертність була подібною (POS 25%; FLU 28%); однак частка смертей, пов'язаних з IFI, була значно нижчою в групі POS (4/301) порівняно з групою FLU (12/299; p = 0,0413).
Немає досвіду застосування концентрату позаконазолу для інфузійних розчинів у педіатричної популяції.
У дослідженні інвазивних грибкових інфекцій шістнадцять пацієнтів у віці від 8 до 17 років отримували позаконазол у дозі 800 мг/добу пероральної суспензії. На підставі наявних даних 16 із цих педіатричних пацієнтів, профіль безпеки схожий на такий у пацієнтів віком ≥ 18 років.
Крім того, дванадцять пацієнтів у віці 13-17 років отримували позаконазол у дозі 600 мг/добу у вигляді пероральної суспензії для профілактики інвазивних грибкових інфекцій (дослідження 316 та 1899). Профіль безпеки у цих пацієнтів у віці 98%), переважно сироватковий альбумін.
Позаконазол не має значних метаболітів у циркуляції. Серед метаболітів, що циркулюють, більшість - це кон’югати глюкуроніду позаконазолу, із лише невеликою кількістю окисних метаболітів (опосередкованих CYP450). Метаболіти, що виділяються із сечею та фекаліями, становлять приблизно 17% введеної радіоактивно міченої дози позаконазолу пероральної суспензії.
Посаконазол повільно виводиться із середнім періодом напіввиведення (t½) 27 годин та середнім кліренсом 7,3 л/год після прийому 300 мг дози концентрату для інфузійного розчину. Після введення 14С-позаконазолу у вигляді пероральної суспензії дозу з радіоактивною міткою в основному відновлювали у фекаліях (77% від радіоактивно міченої дози), причому вихідна сполука була основним компонентом (66% від радіоактивно міченої дози). Ниркова екскреція є незначним шляхом елімінації, оскільки 14% радіоактивно міченої дози виводиться із сечею (96% (коефіцієнт варіації)] порівняно з іншими нирковими групами [CV Контакт Правила та умови Допомога Зворотній зв'язок Конфіденційність Файли cookie