Додаток No 1 до рішення про зміну реєстрації, ev. No 1154/2003
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій PegIntron 50 prášg
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД ЛІКОВОГО ПРОДУКТА
Кожен флакон PegIntron 50 obsahujeg містить 50 пг пегінтерферону альфа-2b (кон'югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b з монометоксиполіетиленгліколем). Кожен флакон забезпечить 50 пг пегінтерферону альфа-2b у 0,5 мл розчину для ін’єкцій, якщо його відновити, як рекомендовано.
Щодо допоміжних речовин, див. Розділ 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
ПегІнтрон призначається для лікування дорослих пацієнтів з гістологічно підтвердженим хронічним гепатитом С, у яких підвищений рівень трансаміназ без декомпенсації печінки і які мають позитивну сироваткову ВГС-РНК або анти-ВГС.
Найкращий спосіб використання PegIntron за цим показанням - використовувати його у комбінації з рибавірином.
Ця комбінація показана пацієнтам, які ще не проходили лікування (наївні пацієнти), а також пацієнтам, які раніше реагували (шляхом нормалізації значень АЛТ в кінці лікування) на монотерапію інтерфероном альфа, але які згодом перехворіли.
Монотерапія інтерфероном, включаючи лікування ПегІнтроном, показана головним чином у випадках непереносимості рибавірину або протипоказань до його застосування.
Якщо ви бажаєте використовувати ПегІнтрон у комбінації з рибавірином, будь-ласка, зверніться також до Зведення характеристик препарату, що містить рибавірин, який ви збираєтеся використовувати.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування PegIntron повинно розпочинати і контролювати тільки лікар, який має досвід ведення пацієнтів з гепатитом С.
ПегІнтрон слід вводити у вигляді одноразової підшкірної ін’єкції на тиждень. Доза залежить від того, монотерапія це чи комбінована терапія рибавірином.
Доза PegIntron становить 1,5/г/кг/тиждень у поєднанні з капсулами рибавірину.
Доза рибавірину, що застосовується у поєднанні з PegIntron, базується на масі тіла пацієнта (табл. 1). Капсули рибавірину слід приймати всередину під час їжі, розділивши на два прийоми щодня (вранці та ввечері).
Тривалість лікування
Передбачуваність підтримання вірусологічної відповіді: Пацієнти, які не досягли вірусологічної відповіді на 12 тижні, навряд чи зможуть досягти стійкої вірусологічної відповіді (негативне прогнозне значення для комбінованої терапії 100%, для монотерапії 98%). Вірусологічна відповідь визначається як зменшення принаймні 2-log або відсутність виявленої HCV-РНК на 12 тижні. У комбінованій терапії всі пацієнти з генотипами 2 або 3 досягли вірусологічної відповіді на 12 тижні (див. Також розділ 5.1).
Генотип 1: у пацієнтів, які мають вірусологічну відповідь на 12 тижні, лікування слід продовжувати ще дев'ять місяців (тобто загалом рік).
Генотипи 2 або 3: рекомендується лікувати пацієнтів принаймні 6 місяців. Рішення про продовження лікування на один рік повинно прийматися на основі інших прогностичних факторів (наприклад, вік> 40 років, чоловіча стать, мостовий фіброз).
Монотерапія PegIntron
Доза монотерапії PegIntron становить 0,5 або 1,0/г/кг/тиждень.
Тривалість лікування
У пацієнтів, які мають вірусологічну відповідь на 12 тижні, лікування слід продовжувати принаймні ще три місяці (тобто загалом шість місяців). Рішення про продовження лікування на один рік повинно прийматися на основі інших прогностичних факторів (наприклад, генотип, вік> 40 років, чоловіча стать, мостовий фіброз).
Корекція дози для всіх пацієнтів
Якщо під час монотерапії PegIntron або під час лікування PegIntron у поєднанні з рибавірином виникають серйозні побічні ефекти або відхилення від результатів лабораторних досліджень, коригуйте дозу кожного препарату за необхідності, поки побічний ефект не зменшиться. Під час клінічних випробувань були розроблені вказівки щодо корекції дози (див. Інструкції щодо модифікації лікування в таблиці 2а для монотерапії PegIntron та таблиці 2b для комбінованої терапії рибавірином).
Спеціальні групи пацієнтів
Застосування при нирковій недостатності: Кліренс PegIntron зменшується у пацієнтів зі значною нирковою недостатністю. Пацієнти з кліренсом креатиніну 65 років): Вік не має помітного впливу на фармакокінетику Пегінтрону. Дані пацієнтів літнього віку, які отримували одну дозу ПегІнтрон, свідчать про те, що коригування дози залежно від віку не потрібно (див. Розділ 5.2).
Застосування пацієнтам віком до 18 років: Застосування PegIntron дітям або підліткам до 18 років не рекомендується, оскільки немає досвіду у цій віковій групі.
4.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до препарату, будь-якого інтерферону або будь-якої допоміжної речовини
• Вагітність
• Грудне вигодовування
• Важка психічна хвороба або історія такої хвороби, особливо тяжка депресія, суїцидальні наміри або спроба самогубства
• Історія важких захворювань серця, включаючи нестабілізовані або неконтрольовані захворювання серця за останні шість місяців (див. Розділ 4.4)
• Важкі, виснажливі захворювання, включаючи пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок або кліренсом креатиніну 100000/мм 3;
• нейтрофіли > 1500/мм 3;
• ТТГ повинен знаходитися в межах норми.
Лабораторні дослідження необхідно проводити через 2 та 4 тижні лікування, а потім регулярно, за клінічними показаннями.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Результати одноразового дослідження з PegIntron не показали впливу на активність цитохрому CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 та печінкової CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. При інтерпретації цих результатів рекомендується бути обережними, оскільки використання інших форм інтерферону альфа призводить до зниження кліренсу на 50% і, таким чином, подвоєння плазмової концентрації теофіліну, який є субстратом CYP1A2.
У дослідженні фармакокінетики з кількома дозами не спостерігалось взаємодії між PegIntron та рибавірином.
4.6 Застосування під час вагітності та годування груддю
Немає достатніх даних щодо застосування інтерферону альфа-2b вагітним жінкам. Встановлено, що інтерферон альфа-2b викликає аборти у приматів. Цілком ймовірно, що PegIntron також викликає такий ефект. ПегІнтрон не слід застосовувати під час вагітності (див. Розділ 5.3).
Застосування PegIntron жінкам дітородного віку рекомендується лише у тому випадку, якщо вони застосовують ефективну контрацепцію під час лікування.
Лактація: Невідомо, чи виводяться компоненти цього препарату в грудне молоко. Через можливі побічні реакції у немовляти, що годується груддю, годування груддю слід припинити до початку терапії.
Рибавірин є тератогенним та ембріоцидним, і його не можна застосовувати вагітним жінкам (див. Також Короткий опис характеристик препарату для рибавірину та розділ 5.3).
4.8 Небажані ефекти
Безпека PegIntron оцінюється за даними двох клінічних досліджень: одне з монотерапією PegIntron, а інше - комбінацією PegIntron та рибавірину. В обох випадках пацієнти лікувались протягом року.
У таблиці 3 описані схеми дозування та кількість пацієнтів, які зазнали лікування протягом одного року. Ці пацієнти ще не отримували лікування у пацієнтів, які не отримували інтерферон. Оскільки моделі побічних ефектів суттєво збігаються з монотерапією PegIntron, у таблиці 4 перераховані всі групи пацієнтів, які перебувають на монотерапії, щоб продемонструвати закономірності повідомлених ефектів у всіх цих групах.
Більшість випадків нейтропенії та тромбоцитопенії були легкими (ступінь 1 або 2 ВООЗ). Було кілька випадків важкої нейтропенії у пацієнтів, які отримували рекомендовані дози PegIntron у поєднанні з рибавірином (ВООЗ 3 ступеня 39 із 186 [21%] та ВООЗ 4 ступеня: 13 випадків із 186 [7%]).
У клінічному дослідженні приблизно 1,2% пацієнтів, які отримували ПегІнтрон або інтерферон альфа-2b у поєднанні з рибавірином, повідомляли про загрожуючі життю психічні події під час лікування. Ці події включали думки про самогубство та спробу самогубства. Психоз та галюцинації рідко повідомлялися в постмаркетингових умовах.
Рідко повідомлявані побічні явища при застосуванні інтерферону альфа-2b включали судоми, панкреатит, аритмію, периферичну нейропатію та діабет.
Очні розлади, включаючи ретинопатію (включаючи макулярний набряк), крововиливи в сітківку, обструкцію артерії або вени сітківки, бавовняні плями, втрату гостроти зору або втрату поля зору, неврит зорового нерва та папілоедем набряки рідко повідомляються при застосуванні інтерферонів (див. Розділ 4.4).
Про випадки багатоформної еритеми, синдрому Стівенса Джонсона, токсичного епідермального некролізу, серцевої ішемії, інфаркту міокарда, саркоїдозу або загострення саркоїдозу та некрозу в місці ін'єкції дуже рідко повідомлялося під час постмаркетингового досвіду застосування PegIntron.
Повідомляється про широкий спектр аутоімунних захворювань та порушень імунітету, пов’язаних з альфа-інтерферонами, включаючи розлади щитовидної залози, ідіопатичну та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, васкуліти, невропатії, включаючи мононейропатію (див. Також розділ 4.4 Аутоімунні захворювання).
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Імуностимулятори, цитокіни та імуномодулятори, інтерферони, пегінтерферон альфа-2b,
Код ATC: L03A B10.
PegIntron - це ковалентний кон’югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b з монометоксиполіетиленгліколем. Середня молекулярна маса цієї молекули становить близько 31 300 дальтон.
Інтерферон альфа-2b
Рекомбінантний інтерферон альфа-2b отримують з клону E. coli, який містить генетично сконструйований плазмідний гібрид, що містить ген людського лейкоцитарного інтерферону альфа-2b.
Дослідження in vitro та in vivo вказують на те, що біологічна активність PegIntron походить від частки інтерферону альфа-2b у ньому.
Інтерферони здійснюють свою клітинну діяльність, зв’язуючись зі специфічними мембранними рецепторами на клітинній поверхні. Дослідження з іншими інтерферонами показали видову специфічність. Однак деякі види мавп, напр. Макаки-резус сприйнятливі до фармакодинамічної стимуляції при впливі на людський інтерферон 1 типу.
Зв’язуючись із клітинною мембраною, інтерферон запускає низку складних послідовних внутрішньоклітинних процесів, включаючи індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес є принаймні частково відповідальним за різні клітинні реакції на інтерферон, включаючи інгібування реплікації вірусу в заражених вірусом клітинах, придушення клітинної проліферації та такі імуномодулюючі дії, як поліпшення фагоцитарної фагоцитарної активності та збільшення специфічної цитотоксичності лімфоцитів до клітин-мішеней . Будь-яка або всі ці дії можуть брати участь у терапевтичних ефектах інтерферону.
Загалом 916 пацієнтів з хронічним гепатитом С без попередньої терапії інтерфероном (наївні пацієнти) проходили лікування у дослідженні монотерапії PegIntron. Пацієнтів лікували PegIntron (0,5; 1,0 або 1,5/г/кг/тиждень) протягом одного року, а потім протягом наступних шести місяців. Крім того, для порівняння, 303 пацієнти отримували інтерферон альфа-2b (3 мільйони міжнародних одиниць [MIU] 3 рази на тиждень). Це дослідження показало, що PegIntron був ефективнішим, ніж інтерферон альфа-2b (таблиця 6).
У комбінованому дослідженні з PegIntron та рибавірином 1530 наївних пацієнтів протягом одного року отримували одну з наступних схем лікування:
• PegIntron (1,5/г/кг/тиждень) + рибавірин (800 мг/день), (n = 511)
• PegIntron (1,5/г/кг/тиждень протягом 1 місяця, а потім 0,5 мкг/кг/тиждень протягом 11 місяців) + рибавірин (1000 або 1200 мг/день), (n = 514)
• інтерферон альфа-2b (3 МО 3 рази на тиждень) + рибавірин (1000 або 1200 мг/день), (n = 505).
У цьому дослідженні комбінація PegIntron (1,5/г/кг/тиждень) та рибавірину була значно ефективнішою, ніж комбінація інтерферону альфа-2b з рибавірином (таблиця 6), особливо у пацієнтів, інфікованих генотипом 1 (таблиця 7). Стійкий відповідь визначався частотою відповіді на лікування через шість місяців після припинення лікування.
Генотип ВГС та вихідне навантаження вірусом є прогностичними факторами, які, як відомо, впливають на частоту відповідей. Однак це дослідження показало, що частота відповіді також була залежною від дози, даної в комбінації з PegIntron або інтерфероном альфа-2b. Незалежно від генотипу та вірусного навантаження, у пацієнтів, які отримували> 10,6 мг/кг рибавірину (доза 800 мг у типового пацієнта 75 кг), був значно вищий рівень відповіді, ніж у пацієнтів, які отримували 13,2 мг/кг рибавірину, частота відповіді була ще вищою.