Додаток No 1 до повідомлення про зміну, ev. No: 2020/01451-Z1A 2019/01151-Z
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Рокуронію бромід Кальцекс 10 мг/мл розчин для ін’єкцій/інфузій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
1 мл розчину містить 10 мг брокуриду рокуронію.
Кожен флакон з 5 мл розчину містить 50 мг рокуронію броміду.
Допоміжна речовина з відомим ефектом: 1 мл містить 1,64 мг натрію.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Прозорий, безбарвний або злегка жовтий розчин, без видимих частинок.
рН розчину: 3,8-4,2.
Осмоляльність: приблизно 280 мосмоль/кг.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Підвищена чутливість
Анафілактична реакція
Анафілактоїдна реакція
Анафілактичний шок
Анафілактоїдний шок
1 Частота - це оцінки, отримані на основі даних спостереження після збуту та загальних даних літератури.
2 Дані постмаркетингового нагляду не дають точних значень захворюваності. З цієї причини частота звітів була розділена на дві, а не на п’ять категорій.
3 після тривалого використання в JIS
Хоча дуже рідко повідомлялося про важкі анафілактичні реакції на нервово-м’язові блокатори, включаючи бромід рокуронію. До анафілактичних/анафілактоїдних реакцій належать: бронхоспазм, серцево-судинні зміни (наприклад, гіпотонія, тахікардія, колапс кровообігу - шок) та шкірні зміни (наприклад, набряк Квінке, кропив'янка). У деяких випадках ці реакції були фатальними. З огляду на потенційну тяжкість цих реакцій, завжди слід передбачати їх можливе виникнення та вживати необхідних заходів.
Оскільки відомо, що нервово-м’язові блокуючі агенти здатні викликати гістамінову промивку як у місці ін’єкції, так і системно, при введенні слід завжди враховувати можливу появу свербежу та еритематозних реакцій у місці ін’єкції та/або генералізованих реакцій гістаміноїдів (анафілактоїдів). ці препарати. (див. також інформацію вище про анафілактичні реакції).
У клінічних дослідженнях спостерігалося лише незначне підвищення середнього рівня гістаміну в плазмі після швидкого болюсного введення 0,3-0,9 мг/кг броміду рокуронію.
Тривала нервово-м’язова блокада
Найпоширеніша побічна реакція на недеполяризуючі нервово-м’язові блокатори як групи препаратів полягає у продовженні фармакологічної дії препарату за необхідний проміжок часу. Це може варіюватися від слабкості скелетних м’язів до інтенсивного та тривалого паралічу скелетних м’язів, що призводить до дихальної недостатності або апное.
Повідомлялося про міопатію після застосування нервово-м’язових блокаторів у комбінації з кортикостероїдами для ІСІ (див. Розділ 4.4).
Місцеві реакції в місці ін’єкції
Повідомлялося про біль під час ін’єкцій під час швидкого початку анестезії, особливо якщо пацієнт не повністю втратив свідомість, і особливо, якщо пропофол використовувався як початковий препарат. У клінічних випробуваннях болі після ін'єкції повідомляли у 16% пацієнтів, які швидко пройшли анестезію пропофолом, і менш ніж у 0,5% пацієнтів, яким швидко зробили анестезію фентанілом та тіопенталом.
Метааналіз 11 клінічних досліджень у педіатричних пацієнтів (n = 704) з бромідом рокуронію (до 1 мг/кг) показав, що тахікардія з частотою 1,4% була визначена як побічна реакція на лікарські засоби.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
У разі передозування та тривалої нервово-м’язової блокади пацієнт повинен продовжувати підтримувати дихання та седацію. У цій ситуації існує два варіанти скасування нервово-м’язової блокади:
(1) Сугаммадекс може застосовуватися у дорослих для скасування інтенсивної (важкої) та глибокої блокади. Доза цугаммадексу, яку слід ввести, залежить від ступеня нервово-м’язової блокади.
(2) Як тільки виникає спонтанний резонанс, можна застосовувати інгібітор ацетилхолінестерази (наприклад, неостигмін, едрофоній, піридостигмін) або сугаммадекс, які вводяться у відповідних дозах. Якщо інгібіторам ацетилхолінестерази не вдається змінити нервово-м’язовий ефект броміду рокуронію, підтримку дихання необхідно продовжувати до відновлення спонтанного дихання. Повторні дози інгібітора ацетилхолінестерази можуть бути небезпечними.
У дослідженнях на тваринах до кумулятивної дози 70 х ED90 (135 мг/кг броміду рокуронію) не було вираженої депресії серцево-судинної функції, що в кінцевому підсумку призвело до серцевого колапсу.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: міорелаксанти, периферійні міорелаксанти.
Код ATC: M03AC09
Бромід рокуронію - недеполяризуючий нервово-м’язовий блокатор із швидким початком та середньою тривалістю дії, який виявляє всі характерні фармакологічні ефекти, типові для цього класу препаратів (курариформ). Він діє, конкуруючи з нікотиновими холінергічними рецепторами на руховій пластині. Цей ефект протидіє інгібіторам ацетилхолінестерази, таким як неостигмін, едрофоній та піридостигмін.
ED90 (доза, необхідна для індукції 90% амплітуди посмикування великого пальця при стимуляції ліктьового нерва) під час внутрішньовенної анестезії становить приблизно 0,3 мг/кг броміду рокуронію. ED95 у немовлят нижчий, ніж у дорослих та дітей (0,25; 0,35 та 0,40 мг/кг відповідно).
Клінічна тривалість дії (тривалість до спонтанного розслаблення при 25% контрольної амплітуди ривка) з 0,6 мг/кг броміду рокуронію становить 30-40 хвилин. Загальна тривалість дії (час до спонтанного дозволу релаксації при 90% контрольної амплітуди посмикування) становить 50 хвилин. Середній час до спонтанного відновлення амплітуди посмикування з 25 до 75% (кільцевий індекс) після болюсної дози 0,6 мг/кг броміду рокуронію становить 14 хвилин. При менших дозах 0,3-0,45 мг/кг броміду рокуронію (1-1,5 х ED90) початок дії повільніший і тривалість дії коротша. При вищих дозах 2 мг/кг клінічна тривалість дії становить 110 хвилин.
Інтубація під час звичайної анестезії
Протягом 60 секунд після внутрішньовенного введення 0,6 мг/кг броміду рокуронію (2 рази ED90 під внутрішньовенною анестезією) майже у всіх пацієнтів можуть бути досягнуті відповідні умови інтубації, з яких 80% випадків інтубації вважаються чудовими. Повний параліч м’язів, достатній для будь-якого виду вправ, відбувається протягом 2 хвилин. Після введення 0,45 мг/кг брокуриду рокуронію через 90 секунд з’являються відповідні умови інтубації.
Швидке введення в загальний наркоз
Під час швидкої індукції загальної анестезії відповідні умови інтубації досягаються протягом 60 секунд у 93% пацієнтів, які використовують пропофол, або у 96% пацієнтів, які застосовують фентаніл/тіопентал, введені після дози 1,0 мг/кг броміду рокуронію. 70% з них оцінені як відмінні. Клінічна тривалість дії при цій дозі становить 1 годину, протягом якого нервово-м’язову блокаду можна безпечно скасувати. Після введення дози 0,6 мг/кг брокуронію броміду відповідні умови інтубації досягаються протягом 60 секунд із швидким настанням загальної анестезії у 81% пацієнтів, які використовують пропофол, і у 75% пацієнтів, які використовують фентаніл/тіопентал.
Дози, що перевищують 0,1 мг/кг броміду рокуронію, суттєво не покращують умови інтубації, але тривалість дії подовжується. Дози, що перевищують 4 х ED90, не вивчались.
Середній час початку дії у немовлят, дітей раннього віку та дітей у дозі інтубації 0,6 мг/кг трохи коротший, ніж час початку дії у дорослих. Порівняння між віковими групами у педіатричних пацієнтів показало, що середній час до початку дії у новонароджених та підлітків (1,0 хв) був трохи довшим, ніж у немовлят, дітей молодшого віку та дітей (0,4; 0,6 та 0,8 хв відповідно). Тривалість розслаблення та час, необхідний для розслаблення, як правило, є меншими у дітей, ніж у немовлят та дорослих. Порівняння між віковими групами педіатричних пацієнтів показало, що середній час для повторного запису Т3 у новонароджених та немовлят (56,7 та 60,7 хв відповідно) подовжився порівняно з немовлятами, дітьми та підлітками (45,4; 37,6 та 42,9 хв відповідно).
Середній час (стандартне відхилення) до початку та клінічної тривалості дії після початкової дози 0,6 мг/кг рокуронію шляхом інтубації * під час (підтримуючої) анестезії севофлураном/закисом азоту та ізофлураном/закисом азоту (педіатричні пацієнти), група пацієнтів, визначена протокол (група PP)
| Час до мінімального блоку ** (хв) | Час для повторного запису T3 ** (хв) | |
| Новонароджені (0-27 днів) n = 10 | 0,98 (0,62) | 56,69 (37,04) n = 9 |
| Немовлята (28 днів - 2 місяці) n = 11 | 0,44 (0,19) n = 10 | 60,71 (16,52) |
| Малюки (3 місяці - 23 місяці) n = 28 | 0,59 (0,27) | 45,46 (12,94) n = 27 |
| Діти (2-11 років) n = 34 | 0,84 (0,29) | 37,58 (11,82) |
| Підлітки (12-17 років) n = 31 | 0,98 (0,38) | 42,90 (15,83) n = 30 |
* Доза рокуронію дається протягом 5 секунд.
** Розраховано з кінця дози рокуронію під час інтубації.
Геріатричні пацієнти та пацієнти із захворюваннями печінки та/або жовчовивідних шляхів та/або нирковою недостатністю
Тривалість дії підтримуючих доз 0,15 мг/кг броміду рокуронію може бути дещо більшою при анестезії енфлураном та ізофлураном у пацієнтів, які страждають на геріатрію, та пацієнтів із захворюваннями печінки та/або нирок (приблизно 20 хвилин), ніж у пацієнтів без порушень видільної функції під внутрішньовенною анестезією. (приблизно 13 хвилин) (див. розділ 4.2). Кумулятивного ефекту (поступове подовження ефекту) не спостерігалося при повторному введенні підтримуючих доз на рекомендованому рівні.
Відділення інтенсивної терапії
Після безперервної інфузії у відділенні інтенсивної терапії час відновлення коефіцієнта серії з чотирьох подразників до 0,7 залежить від ступеня блокади в кінці інфузії. Після безперервної інфузії протягом 20 годин і більше медіана (діапазон) часу між реакцією Т2 на серію з чотирьох подразників та відновленням чотирьох подразників до 0,7 становить приблизно 1,5 (1-5) годин у пацієнтів без поліорганної недостатності та 4 (1 -25) годин у пацієнтів з поліорганною недостатністю.
Серцево-судинна хірургія
У пацієнтів, які перенесли серцево-судинну хірургію, найпоширеніші серцево-судинні зміни під час настання максимальної блокади після введення 0,6-0,9 мг/кг броміду рокуронію є легкими та клінічно незначущими збільшенням частоти серцевих скорочень до 9% та підвищенням артеріального артеріального тиску до 16 % порівняно з контрольними значеннями.
Зміна м’язового розслаблення
Введення інгібіторів ацетилхолінестерази (неостигмін, піридостигмін або едрофоній) при повторному виявленні Т2 або при перших клінічних ознаках відміни релаксації протидіє дії броміду рокуронію.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Поширення та елімінація
Після внутрішньовенного введення одноразової болюсної дози брокуриду рокуронію концентрація у плазмі з часом перебуває у трьох експоненціальних фазах. У здорових дорослих середній період напіввиведення (95% ДІ) становить 73 (66-80) хвилин, (видимий) об'єм розподілу в рівноважному стані становить 203 (193-214) мл/кг, а плазмовий кліренс становить 3,7 (3,5-3,9) мл/кг/хв.
Рокуроній виводиться з сечею та жовчю. Виведення із сечею досягає 40% протягом 12-24 годин. Після введення ізотопно міченої дози броміду рокуронію виявлено, що екскреція ізотопу становить у середньому 47% із сечею та 43% із калом протягом 9 днів. Приблизно 50% виводиться як вихідна речовина.
У плазмі не виявлено метаболітів.
Фармакокінетика броміду рокуронію у педіатричних пацієнтів (n = 146) у віці від 0 до 17 років оцінювали за допомогою популяційного аналізу об’єднаних фармакокінетичних даних двох клінічних випробувань севофлурану (індукція) та анестезії ізофлураном/закисом азоту (підтримка). Встановлено, що всі фармакокінетичні параметри лінійно пропорційні масі тіла за аналогічного кліренсу (л/год/кг). Об'єм розподілу (л/кг) та період напіввиведення (год) зменшуються з віком (роки). Фармакокінетичні параметри типових педіатричних пацієнтів у кожній віковій групі наведені нижче.
Розрахункові фармакокінетичні (ФК) параметри (середнє (стандартне відхилення)) броміду рокуронію у типових педіатричних пацієнтів під час анестезії севофлураном/закисом азоту (індукція) та ізофлураном/азотом (підтримка)
| Параметри ПК | Віковий діапазон пацієнтів | ||||
| Новонароджені (0-27 днів) | Немовлята (Від 28 днів до 2 місяців) | Малюки (3-23 місяці) | Діти (2-11 років) | Підлітки (12-17 років) | |
| CL (л/кг/год) | 0,31 (0,07) | 0,30 (0,08) | 0,33 (0,10) | 0,35 (0,09) | 0,29 (0,14) |
| Об'єм розподілу (л/кг) | 0,42 (0,06) | 0,31 (0,03) | 0,23 (0,03) | 0,18 (0,02) | 0,18 (0,01) |
| T1/2 β (год) | 1,1 (0,2) | 0,9 (0,3) | 0,8 (0,2) | 0,7 (0,2) | 0,8 (0,3) |
Геріатричні пацієнти та пацієнти із захворюваннями печінки та/або жовчовивідних шляхів та/або нирковою недостатністю
У контрольованих дослідженнях плазмовий кліренс був знижений у геріатричних пацієнтів та у пацієнтів із порушеннями функції нирок, але в більшості досліджень не досягаючи рівня статистичної значущості. У пацієнтів із захворюваннями печінки середній період напіввиведення подовжується на 30 хвилин, а середній плазмовий кліренс зменшується на 1 мл/кг/хв (див. Розділ 4.2).
Відділення інтенсивної терапії
При введенні у вигляді безперервної інфузії для полегшення штучної вентиляції легенів протягом 20 годин або більше, середній період напіввиведення та середній (видимий) об’єм розподілу при рівноважному стані збільшуються. У контрольованих клінічних випробуваннях було виявлено велику різницю між окремими пацієнтами, пов’язаними з характером та ступенем (поліорганної) недостатності та індивідуальними особливостями пацієнта. У пацієнтів з поліорганною недостатністю середній період напіввиведення (± SD) 21,5 (± 3,3) години, (видимий) об'єм розподілу в стаціонарному стані 1,5 (± 0,8) л/кг та плазмовий кліренс 2 1 (± 0,8) мл/кг/хв (див. розділ 4.2).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Ефекти в доклінічних дослідженнях спостерігались лише при експозиції, яка вважалася достатньою, ніж максимальна експозиція для людей, що вказує на незначну значимість для клінічного використання.
Немає відповідної моделі на тваринах, яка б імітувала, як правило, дуже складну клінічну ситуацію пацієнта на ІСН. Отже, оцінка безпеки броміду рокуронію при використанні для полегшення штучної вентиляції легенів у відділенні інтенсивної терапії в основному базується на результатах клінічних досліджень.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Тригідрат ацетату натрію
Оцтова кислота, льодовикова (для регулювання рН)
Вода для ін’єкцій
6.2 Несумісність
Бромід рокуронію фізично несумісний з розчинами таких препаратів: амфотерицину, амоксициліну, азатіоприну, цефазоліну, клоксациліну, дексаметазону, діазепаму, еноксімону, еритроміцину, фамотидину, фуросеміду, натрію гідрокортизолізоліцолізону натрію гідрокортизолізолізону.
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі 6.6.
Якщо рокуронію бромід вводять з тим самим інфузійним набором, що використовується для інших лікарських засобів, важливо, щоб інфузійний набір ретельно промивався (наприклад, 0,9% розчином NaCl) між введенням брокуродуронію та препаратом, який, як було доведено, несумісний з брокуриду рокуронію. або для яких сумісність з бромідом рокуронію не встановлена.
6.3 Термін зберігання
Невідкритий флакон: 2 роки
Після розведення інфузійними розчинами (див. Розділ 6.6) хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована протягом 72 годин при 30 ° C.
З мікробіологічної точки зору, відновлений продукт слід використовувати негайно. Якщо їх не використати негайно, час та умови зберігання під час користування відповідають користувачеві, і зазвичай вони не можуть перевищувати 24 годин при температурі 2-8 ° C, якщо тільки розведення не відбувається в контрольованих та перевірених асептичних умовах.
6.4 Особливі заходи щодо зберігання
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C). Не заморожуйте.
Зберігання поза холодильником:
Бромід рокуронію також можна зберігати поза холодильником при температурі до 25 ° С протягом максимум 12 тижнів, після чого його слід викинути. Забороняється зберігати ліки в холодильнику, якщо воно зберігалося поза холодильником. Термін придатності не повинен перевищувати термін придатності.
Умови зберігання після розведення або після першого відкриття лікарського засобу див. У розділі 6.3.
6.5 Вид та вміст контейнера
5 мл розчину у безбарвному скляному флаконі (тип I) із пробкою з бромобутилової гуми та алюмінієвим відкидним ковпачком.
Розмір упаковки: 10 флаконів.
6.6 Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та поводження з ними
При номінальних концентраціях 0,5 мг/мл та 2,0 мг/мл було показано, що бромід рокуронію сумісний з 0,9% розчином NaCl, 5% розчином глюкози, 5% глюкозою у фізіологічному розчині, стерильною водою для ін’єкцій та лактованим розчином Рінгера. Введення слід починати негайно після змішування і завершувати протягом 24 годин.
Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.