КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Zeffix 100 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг ламівудину.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка)
Карамельний колір, покритий плівкою, довгастий, двоопуклий, розміром приблизно 11 мм x 5 мм і з позначкою "GX CG5".
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Zeffix призначений для лікування хронічного гепатиту В у дорослих:
- з компенсованою хворобою печінки з ознаками активної реплікації вірусу, постійно підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові та гістологічними свідченнями активного гепатиту та/або фіброзу. Ламівудин слід розпочинати лише в тому випадку, якщо використання альтернативного противірусного засобу з вищим генетичним бар’єром до стійкості недоступне або доцільне (див. Розділ 5.1).
- з декомпенсованою хворобою печінки у поєднанні з іншим препаратом без перехресної резистентності до ламівудину (див. розділ 4.2)
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування Zeffix повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту В.
Рекомендована доза Zeffix становить 100 мг один раз на день.
Пацієнтам з декомпенсованою хворобою печінки ламівудин слід завжди застосовувати у комбінації з іншим лікарським засобом без перехресної резистентності до ламівудину для зменшення ризику резистентності та швидкого придушення вірусу.
Тривалість лікування
Оптимальна тривалість лікування невідома.
- У пацієнтів з HBeAg-позитивним хронічним гепатитом B (CHB) без цирозу лікування слід призначати принаймні 6-12 місяців після підтвердження сероконверсії HBeAg (втрата HBeAg та ДНК HBV разом із виявленням HBeAb), щоб зменшити ризик вірусологічного рецидиву або до сероконверсії. HBsAg або до втрати ефективності (див. розділ 4.4). Після припинення лікування слід регулярно контролювати рівень АЛАТ та HBV ДНК у сироватці крові щодо будь-якого уповільненого вірусологічного рецидиву.
- У пацієнтів з HBeAg-негативним CHB (інфікованим мутантами, що передують серцевині) без цирозу, лікування слід проводити принаймні до сероконверсії HBs або до втрати ефективності. Для тривалого лікування рекомендується регулярний повторний аналіз, щоб підтвердити, що продовження обраного лікування все ще підходить для пацієнта.
- Припинення лікування не рекомендується пацієнтам з декомпенсованою хворобою печінки або цирозом печінки та реципієнтам трансплантації печінки (див. Розділ 5.1).
Якщо ламівудин припинено, пацієнтів слід регулярно контролювати на наявність рецидивів гепатиту (див. Розділ 4.4).
У пацієнтів з HBeAg-позитивним або HBeAg-негативним CHB розвиток YMDD (тирозин-метіонін-аспартат-аспартат) мутанта HBV може призвести до зниження терапевтичної відповіді на ламівудин, про що свідчить збільшення рівня HBV ДНК та АЛТ порівняно з попереднім рівні під час лікування. Щоб зменшити ризик розвитку резистентності у пацієнтів, які отримують монотерапію ламівудином, слід розглянути можливість переходу на альтернативний препарат або додавання до нього без перехресної резистентності до ламівудину, виходячи з терапевтичних рекомендацій, якщо рівень ДНК ВГВ у сироватці крові залишається виявляти через 24 або 24 тижні лікування. (див. розділ 5.1).
У коінфікованих ВІЛ пацієнтів, які отримують або планують ініціювати ламівудин або комбінацію ламівудину та зидовудину, слід підтримувати дозу ламівудину, призначену для лікування ВІЛ-інфекції (зазвичай 150 мг/двічі на день у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами).
Порушення функції нирок
Концентрація ламівудину в сироватці крові (AUC) збільшується у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю через зменшення ниркового кліренсу. Отже, доза для пацієнтів з кліренсом креатиніну повинна становити 2 х UNL. Наприкінці 5 років у всіх пацієнтів рівні ДНК ВГВ не виявлялись або були нижчими за рівні до лікування.
Подальші результати дослідження стану мутантів YMDD зведені в таблицю 2.
Таблиця 2: Результати ефективності через 5 років за статусом YMDD (азіатське дослідження) NUCB3018
* Кожного пацієнта можна відобразити в одній або декількох категоріях.
† Порівняно з токсичністю 3 ступеня відповідно до модифікованих критеріїв ВООЗ.
ULN - верхня межа норми.
Досвід у пацієнтів з HBeAg негативним ХГБ
Початкові дані свідчать про те, що ефективність ламівудину у пацієнтів з HBeAg-негативним CHB є подібною до такої у пацієнтів з HBeAg-позитивним CHB, при цьому 71% пацієнтів пригнічують ДНК HBV нижче межі, яку можна виявити після одного року лікування, 67% нормалізація АЛТ та покращення HAI на 38%. Більшість пацієнтів (70%) повернулись до реплікації вірусу після припинення прийому ламівудину. Доступні дані дослідження тривалого лікування у негативних пацієнтів з HBeAg (NUCAB3017), які отримували ламівудин. Через два роки лікування у цьому дослідженні нормалізація АЛТ відбулася у 30/69 (43%) пацієнтів, а ДНК ВГВ не виявлялася у 32/68 (47%) пацієнтів, а покращення показника некротичного запалення відбулося у 18/49 ( 37%) пацієнтів.
У пацієнтів без мутантного вірусу гепатиту гемоглобіну YMD спостерігалося покращення показника некротичного запалення у 14/22 (64%) пацієнтів, а у 1/22 (5%) пацієнтів спостерігалося погіршення порівняно з попереднім лікуванням. У пацієнтів-мутантів у 4/26 (15%) пацієнтів спостерігалося покращення показника некротичного запалення, а у 8/26 (31%) пацієнтів спостерігалося погіршення порівняно з попереднім лікуванням. Прогресування до цирозу не спостерігалося ні у одного з пацієнтів жодної групи.
Частота виникнення мутантного гепатиту YMDD та вплив на відповідь на лікування
Монотерапія ламівудином призводить до відбору мутантного гепатиту YMDD приблизно у 24% пацієнтів після одного року терапії та збільшується до 69% через 5 років терапії. У деяких пацієнтів розвиток YMDD мутантного HVB пов'язаний зі зниженою реакцією на лікування, про що свідчать підвищені рівні ДНК HBV та підвищені рівні ALT від попередніх рівнів під час лікування, прогресування ознак та симптомів гепатиту та/або погіршення некротичного гепатиту . Через ризик розвитку мутантного вірусу гепатиту гемоглобіну YMDD неприпустимо продовжувати монотерапію ламівудином у пацієнтів із виявленою ДНК HBV у сироватці крові на 24 або 24 тижні лікування (див. Розділ 4.4).
У подвійному сліпому дослідженні у хворих на ХГС із мутантним гепатитом В і гемоглобіном гемоглобіну та компенсованою хворобою печінки (NUC20904) із зниженою вірусологічною та біохімічною реакцією на ламівудин (n = 95) додавання адефовіру дипівоксилу 10 мг один раз на день до продовження 100 мг ламівудину протягом 52 години тижнів призвели до середнього зменшення ДНК ВГВ на 4,6 log10 копій/мл порівняно із середнім збільшенням на 0,3 log10 копій/мл у тих пацієнтів, які отримували монотерапію ламівудином. Нормалізація рівня АЛТ відбулася у 31% (14/45) пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, проти 6% (3/47) пацієнтів, які отримували лише ламівудин. Супресія вірусів зберігалася (подальше дослідження NUC20917) у комбінованій терапії протягом другого року лікування до 104 тижня, з покращенням вірусологічної та біохімічної відповіді у пацієнтів.
У ретроспективному дослідженні факторів, пов’язаних з періодичним збільшенням рівня ДНК ВГВ у сироватці крові під час продовження лікування після вірусологічної відповіді (вірусологічного прориву), 159 пацієнтів, позитивних до HbeAg, азіатського походження, лікували ламівудином і спостерігали протягом медіани протягом майже 30 місяців. Пацієнти з рівнем ДНК HBV вище 200 копій/мл на 6-му місяці (24 тиждень) лікування ламівудином мали 60% ризику розвитку мутанта YMDD порівняно з 8% ризиком у пацієнтів з рівнем ДНК HBV нижче 200 копій/мл на 24 тижні лікування ламівудином. Ризик розвитку мутанта YMDD становив 63% порівняно з 13% при обмеженні 1000 копій/мл (NUCB3009 та NUCB3018).
Досвід у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки
Плацебо-контрольовані дослідження у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки вважалися недоречними та не проводились. Ефективне придушення ДНК ВГВ та нормалізація АЛТ були продемонстровані в неконтрольованих дослідженнях, в яких ламівудин вводили до та під час трансплантації. Коли лікування ламівудином продовжувалося після трансплантації, спостерігалося зменшення інфікованої HBV реінфекції трансплантата, збільшення втрат HBsAg та однорічне виживання 76-100% пацієнтів.
Як і очікувалось через супутню імуносупресію, частота виникнення мутантного гепатиту гепатиту В через YDD після 52 тижнів лікування була вищою (36% - 64%) у популяції трансплантованих печінки, ніж у імунокомпетентних хворих на ХГВ (14% - 32%).
Сорок пацієнтів (HBeAg негативний або HBeAg позитивний) з декомпенсованою хворобою печінки або рецидивом HBV після трансплантації печінки та мутантами YMDD були включені у відкриту групу дослідження NUC20904. Додавання 10 мг адефовіру дипівоксилу один раз на день до продовження прийому 100 мг ламівудину протягом 52 тижнів призвело до середнього зменшення ДНК ВГВ на 4,6 log10 копій/мл. Після одного року терапії також спостерігалося поліпшення функції печінки. Цей ступінь вірусного придушення зберігався (подальше дослідження NUC20917) у комбінованій терапії протягом другого року лікування до 104 тижня, і більшість пацієнтів мали покращені маркери функції печінки та підтримували клінічну користь.
Досвід у хворих на ХГС із розвиненим фіброзом або цирозом
У плацебо-контрольованому дослідженні у 651 пацієнта з клінічно компенсованим хронічним гепатитом В та гістологічно підтвердженим фіброзом або цирозом, лікування ламівудином (середня тривалість 32 місяці) значно знижувало загальну швидкість прогресування захворювання (34/436, 7,8% для ламівудину порівняно з 38/215, 17,7% для плацебо, p = 0,001), що підтверджує значне зниження відсотка пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення показника Child-Pugh (15/436, 3,4% проти 19/215, 8,8%, p = 0,023) або у яких спостерігалася гепатоцелюлярна карцинома (17/436, 3,9% проти 16/215, 7,4%, p = 0,047). Загальна швидкість прогресування захворювання у групі ламівудину була вищою у пацієнтів із виявленою YMDD-мутантною ДНК HBV (23/209, 11%) порівняно з пацієнтами без виявленої мутантної YMDD-HBV (11/221, 5%). Однак прогресування захворювання у пацієнтів із YMDD у групі ламівудину було нижчим, ніж прогресування захворювання у групі плацебо (23/209, 11% проти 38/214, 18%). Підтверджена сероконверсія HBeAg відбулась у 47% (118/252) суб'єктів, які отримували ламівудин, і під час дослідження 93% (320/345) суб'єктів, які отримували ламівудин, стали негативними до ДНК ВГВ (VERSANT [версія 1], тест на bDNA, LLOD) Умови використання Довідка Зворотній зв'язок Конфіденційність Файли cookie