Ця стаття оновлена
реферат
Головний
Запальний рак молочної залози (IBC) становить 1-6% всіх інвазивних пухлин молочної залози (Chang et al., 1998). За останні 20 років рівень захворюваності подвоївся (Hance et al, 2005).
Незважаючи на прогрес у лікуванні схемами індукційної хіміотерапії, виживання без захворювань (DFS) та загальна виживаність (OS) залишаються незадовільними з 30-50% 5-річної виживаності в найбільших дослідженнях (Anderson et al., 2003; Cristofanilli et al, 2003 Somlo та ін., 2004, Lerebours та ін., 2005). Роль хірургії залишається суперечливою, хоча вона часто використовується в протоколах (Schafer et al., 1987; De Boer et al., 2000). Досягнення патологічної відповіді на індукційну хіміотерапію є чудовим показником тривалості (DFS) та (OS) (Ueno et al, 1997). Це досягається менш ніж у 30% пацієнтів (Chevallier et al., 1993).
На основі цих результатів ми провели протокол, що поєднував найактивніші препарати, такі як антрациклін, з променевою терапією як основне місцеве лікування як початкове лікування без мастектомії.
Про довгострокову ефективність цього протоколу повідомляють у 66 пацієнтів з неметастатичним МКБ.
Матеріали і методи
У період з 1990 по 2000 рр. Було проліковано 66 пацієнтів з неметастатичним IBC. Усі пацієнти були обстежені мультидисциплінарною групою та надали письмову інформовану згоду на участь. Кваліфікація включала клінічні та/або патологічні критерії для IBC, як визначено Хаагенсеном (Haagensen, 1971). Неметастатичний IBC визначали за допомогою негативного торако-абдомінального сканування та сканування кісток.
Протокол був описаний раніше (Tubiana-Mathieu et al., 2001), як показано на малюнку 1: три цикли з 28-денною затримкою, пов’язані з 1-м днем, епірубіцин (Е) (50 мг м-2), циклофосфамід (С ) (350 мг м-2) та віндезин (V) (2 мг м-2) та CDDP (10 мг м-2 день-1), 5-ФУ (500 мг м-2 день-1) у дні 15 до 20 одночасно з біфракційною променевою терапією. Після перших 24 пацієнтів дози хіміотерапії збільшувались наступним чином: C 500 мг м-2, Е 75 мг м-2 та CDDP 20 мг м-2 у дні 15–20. Променеву терапію проводили у режимі розділеної дози 45 Гр із схемою подвійної дози 15 Гр на кожен курс по 10 фракцій протягом 5 днів (1,5 Гр на фракцію). Три серії проводили з 15 по 20 день кожного індукційного циклу паралельно з CDDP та 5-FU. Обсяг включав всю молочну залозу через два тангенціальних портали та надключичний, внутрішній ланцюг молочної залози та, можливо, пахвові лімфатичні вузли прямим порталом (пахвові лімфатичні вузли не випромінювались після розкриття пахв).
План протоколу індукційного лікування. Три цикли з 28-денною затримкою.
Повнорозмірне зображення
Усі обсяги обробляли фотонним пучком 60 Co або шістьма мегавольт, за винятком внутрішнього ланцюга молочної залози, який обробляли змішаним 50-60% пучком з фотоном та електронним пучком адекватної енергії.
Опромінення проводили через 8 днів після 3-ї серії. Двадцять чотири до 26 Гр (розраховано як критерії ICRU) у схемах 12-13 добових фракцій протягом 16-17 днів вводили всій груді, включаючи шкіру, але не грудну клітку. Цю дозувальну дозу вводили без хіміотерапії.
Метилпреднізолон (60 мг D-1 перорально) та Варфарин (1 мг D-1 перорально) вводили протягом перших 3 місяців, оскільки у 30% від початкових 20 пацієнтів розвинувся тромбофлебіт верхніх кінцівок. Всі цикли підтримувались гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором, який давали з 3 по 9 день кожного циклу.
Після радіохімічної хіміотерапії пацієнти отримували три цикли високих доз метотрексату (МТХ) (1,5 г м-2) кожні 15 днів та шість циклів FEC 50 (5-ФУ 500 мг м-2, Е 50 мг м-2 і С 500 мг м-2). - 2) кожні 21 день як підтримуюча хіміотерапія.
Пацієнти з ER та/або PR-позитивним раком молочної залози отримували гормональну терапію: тамоксифен 20 мг на добу -1 протягом 5 років у пацієнтів до та після менопаузи після хіміотерапії та аналоги LH-RH у пацієнтів у менопаузі.
Клінічну відповідь оцінювали після кожного циклу вступного лікування. Після індукції з 1994 року проводили багаторазові біопсії молочної залози.
Хірургічне втручання (мастектомія або квадрантектомія) проводилось лише у разі стабільного захворювання або часткової клінічної або патологічної відповіді.
Після припинення лікування пацієнти проходили фізичний огляд принаймні раз на 4 місяці протягом перших 2 років та кожні 6 місяців протягом 5 років. Щорічно проводилась мамографія, при цьому сканування кісток та рентген грудної клітки демонстрували лише симптоми.
Статистичні методи
Основною кінцевою точкою цього дослідження була клінічна відповідь на пухлину, визначена в 1990 р. Наступним чином: повна відповідь (CR) визначалася як повне зникнення всіх клінічних ознак захворювання; часткова відповідь (PR) відповідала зменшенню площі пухлини більш ніж на 50%; жодна зміна (NC) не була меншою за часткову регресію без прогресуючого захворювання; і прогресуюче захворювання (PD) відповідало збільшенню площі пухлини на 25% або більше або збільшенню вузлової стадії, або обом.
Патологічну відповідь оцінювали за допомогою шести біопсій, проведених після хіміотерапії. Патологічна реакція була повною (pCR) без залишкових пухлинних клітин на всіх біопсіях.
Загальну виживаність та DFS розраховували від діагнозу до останнього контакту для живих пацієнтів. Відстеження обчислювалося з однаковими змінними. Виживання без хвороб визначали як час будь-якого типу рецидивів або смерті з будь-якої причини. Для аналізу виживання використовували стандартний метод Каплана Мейєра.
Токсичність лікування оцінювали за шкалою ВООЗ.
результат
Характеристика пацієнта
Середній вік становив 48 років (25-70 років). Тридцять чотири були в пременопаузі та 32 у постменопаузі.
Перша біопсія молочної залози та шкіри, проведена у всіх пацієнтів, виявила 53 протокові, 11 часточкові та дві недиференційовані карциноми. Шістдесят два пацієнти мали клінічний IBC із шкірним ураженням лімфи у 43 пацієнтів. Четверо мали окультну хворобу, всі з шкірною лімфатичною хворобою.
Щоб зменшити зони променевої терапії, одночасно з розміщенням катетера першим 45 пацієнтам проводили пахвову хірургію. Вибір вузлів проводили у дев'яти пацієнтів, при цьому видалили 1-5 вузлів та задіяли всіх. Проведено тридцять шість пахвових розтинів, із медіаною 15 вузлів видалено (8–32); 84% повідомили про 7 або більше вузлів-учасників.
Статус гормональних рецепторів був відомий у 58 пацієнтів. Рецептори естрогену/прогестерону були позитивними/позитивними у 19 пацієнтів, негативними/негативними у 28 та позитивними/негативними у 11.
Оцінка реакції
Клінічну відповідь оцінювали у 65 пацієнтів; 15 днів не оцінювали смертність від легеневої емболії.
57 пацієнтів (87,6%) досягли клінічного CR, 7 (11%) клінічного PR та одного прогресування шкіри.
CR був отриманий після двох циклів у 13 пацієнтів (38%) та після трьох циклів у 44 пацієнтів (62%).
Патологічну відповідь оцінювали у 25 пацієнтів: 22 мали патологічну повну відповідь (pCR).
Сім пацієнтам з частковою клінічною реакцією проведена мастектомія у 5 пацієнтів: жоден пацієнт не мав життєздатних клітин молочної залози (ці двоє пацієнтів мали тривале виживання 51 та 80 місяців без рецидиву) та три пацієнти. були виявлені життєздатні до пухлини клітини (у двох пацієнтів розвинулися метастази і рецидив після операції не відбувся). Два інших пацієнти не проходили мастектомію внаслідок різкого розвитку: у одного метастази в мозку розвивалися через 5 місяців і померли через 7 місяців, а в іншого після ленгектомії метастази в легенях розвинулися через 6 місяців і померли через 16 місяців.
Оцінка виживання
Медіана спостереження за 66 пацієнтами становила 55,5 місяців (діапазон 4–178) у всіх пацієнтів та 89 місяців (28–178) у тих, хто вижив.
З 66 пацієнтів 37 смертей сталося. Усі, крім чотирьох, були пов'язані з раком молочної залози (чотири не пов'язані смерті - це емболія легенів через 3 місяці, гострий лімфобластний лейкоз через 13 місяців, серцева недостатність у 28 місяців та цироз у 75 місяців). Медіана OS становила 63 місяці, а медіана DFS - 28 місяців. 5 та 10-річна ОС становили 50, 3 відповідно. 38% (рисунки 2 та 3).
Виживання без хвороб у всіх пацієнтів.
Повнорозмірне зображення
Загальна виживаність для всіх пацієнтів.
Повнорозмірне зображення
Візерунок відмови
Як показано в таблиці 1, у 6 пацієнтів розвинувся місцевий рецидив після середньої затримки 20 місяців (діапазон 7-42); два рецидиви були місцевими без будь-яких віддалених метастазів і були живими без подальшого рецидиву через 56 і 89 місяців, а у решти чотирьох пацієнтів місцевий рецидив був пов'язаний з метастатичним розвитком. П'ять пацієнтів мали контралатеральне захворювання із середньою затримкою 26 місяців (діапазон 6-50). Два з них були ізольованими, а три у зв’язку з віддаленими метастазами. Тридцять шість показали системний рецидив (у семи пацієнтів були віддалені метастази та місцевий або контралатеральний рецидив) із середньою затримкою 19,5 місяців (1-84). Місцями метастазування були переважно печінка (19 пацієнтів), кістки (11 пацієнтів), легені (6 пацієнтів) та мозок (6 пацієнтів).
Стіл в натуральну величину
Терапевтична токсичність
Як показано в таблицях 2А та 2В, токсичність хіміотерапії під час фази індукції була головним чином гематологічною - нейтропенія 3-4 ступеня у 33 пацієнтів (50%) та фебрильна нейтропенія у 8 пацієнтів (12%) без септичної смерті. Тромбопенія 3-4 ступеня спостерігалася у 16 пацієнтів (24%), а анемія 3-4 ступеня - у трьох пацієнтів (5%). Під час підтримуючої фази нейтропенія 3-4 ступеня спостерігалася у 13 пацієнтів, а тромбопедія 3-4 ступеня - у 2 пацієнтів. Тромбоз стався у восьми пацієнтів (п’ять випадків сталися до початку лікування варфарином; незважаючи на цей запобіжний захід, відбулося ще два випадки, в одному з яких легенева емболія була раніше повідомлялася при застосуванні варфарину, а потім гепарину). Інші токсичні ефекти: у двох пацієнтів підвищений рівень трансаміназ у сироватці крові 3, у двох - парестезії 2-го ступеня, спричинені цисплатином, та у двох - мукозит 3-го ступеня.
Стіл в натуральну величину
Стіл в натуральну величину
Променева терапія добре переносилася під час фази індукції. Одна шкірна токсичність у пацієнта із ожирінням була відзначена при місцевому абсцесі через 10 місяців після припинення лікування. У шести пацієнтів основним побічним ефектом був перелом ребра, який стався із середньою затримкою на 12 місяців після лікування.
Через 31 місяць після встановлення діагнозу було зафіксовано одну смерть, пов’язану з травмою серця. До лікування раку молочної залози пацієнт лікувався гострим лімфобластним лейкозом в дитинстві, але мав нормальну серцеву функцію.
доцільність
П'ятдесят п'ять (83%) пацієнтів отримували 100% індукційної дози, 47 (71%) пацієнти отримували 100% дози МТХ і 47 (71%) пацієнтів отримували 100% підтримуючої дози FEC 50. 41 пацієнт, який отримував вищі дози хіміотерапії, 35 (85%), 27 (65%) та 29 (70%) 100% індукційні, МТХ та підтримуючі дози. Дозу антрацикліну ніколи не зменшували. Усі пацієнти отримували протокольну дозу опромінення. Медіана тривалості променевої терапії становила 81 день (діапазон 60-98) порівняно із 70 днями, як планувалося спочатку. Середня тривалість лікування становила 9 місяців (діапазон 2-13).
обговорення
Це 55,5-місячне подальше дослідження продемонструвало роль інтенсивної початкової хіміопроменевої терапії для поліпшення місцевого контролю в ІВС та запобігання довгожиттєвій мастектомії.
Наше населення включало дуже однорідних пацієнтів.
Найкращим результатом для цих пацієнтів є класичне використання мультимодальної терапії, що включає неоад'ювантну хіміотерапію, хірургічне втручання, ад'ювантну хіміотерапію, променеву терапію та ендокринну терапію позитивних рецепторів.
Основою допомоги ІВС була променева терапія. У дослідженні, опублікованому в 1987 р. Шафером та співавт. (1987) показали, що у пацієнтів, які отримували неоад'ювантну хіміотерапію, хірургічне втручання та ад'ювантну хіміотерапію, але без променевої терапії, місцеві рецидиви розвивалися через 8-17 місяців після мастектомії. У цьому дослідженні ми застосовували ранню спліт-терапію двічі на день у поєднанні з хіміотерапією. Лікування за допомогою біфракціонованої техніки опромінення, що дозволяє використовувати ущільнену тканину, може поліпшити локарегіональний контроль за рахунок зменшення регенерації пухлинних клітин між опроміненнями (Thames et al, 1983). У ранній доповіді онкологічного центру доктора медицини Андерсона було запропоновано потенційні переваги використання гіперфракціонованої променевої терапії, що було підтверджено в наступному дослідженні (Barker et al., 1980; Liao et al, 2000). У попередньому дослідженні двофракційне опромінення застосовувалося після трьох циклів хіміотерапії та забезпечувало дуже хороший показник місцевого контролю 72% (Arriagada et al, 1990).
Час проведення променевої терапії різнився в різних дослідженнях: сучасні процедури забезпечували променеву терапію після хіміотерапії і не використовували її для отримання швидкої відповіді.
Було використано багато різних схем хіміотерапії, але хіміотерапія на основі антрацикліну залишається посиланням на системне лікування (Chevallier et al., 1993; Mourali et al., 1993; Bauer et al., 1995).
У своєму ретроспективному дослідженні 308 пацієнтів Panades et al, 2005 виявили, що більш інтенсивний режим хіміотерапії покращує питоме виживання раку молочної залози через 10 років. Інші серії не виявили покращення результатів при інтенсифікації (Therasse et al, 2003). У нашому протоколі ми посилили дозу індукційної хіміотерапії, як описано після 24 пацієнтів, і ніякої різниці в місцевій реакції не було виявлено до та після цієї інтенсифікації. З іншого боку, ми не змогли статистично оцінити вплив дози хіміотерапії на виживання. Метотрексат використовували для хорошої дифузії мозкових оболонок після індукційного лікування, але було шість метастазів у мозок або менінгіт. Подібним чином повинна бути з'ясована роль підтримуючої хіміотерапії.
Опубліковані дані про виживання були отримані в результаті історичних чи ретроспективних досліджень на основі інституційного досвіду та повідомляли, що принаймні одна третина пацієнтів, які отримували мультимодальну терапію, були живі протягом 5 років. Недавня доповідь Національного інституту раку, заснована на епідеміологічному обстеженні між 1988–1990 та 1997–1999 рр., Показала низьку медіану виживання 2,9-річного МКХ (Hance et al, 2005). Більш масштабне ретроспективне дослідження вказує на тривале спостереження за онкологічним центром MD Anderson протягом 7,4 років у 178 пацієнтів з IBC, які отримували різні мультимодальні протоколи протягом 20-річного періоду: медіана виживання була 37 місяців для всіх пацієнтів. Загальна виживаність на 5 і 10 років становила 40 і 33%. Інші дослідження, які показали довготривале спостереження за МКБ, досягли ОС від 34 до 75% за 5 років (Liao et al., 2000; Harris et al., 2003; Baldini et al., 2004; Liauw et al., 2004 ), через 10 років у діапазоні від 13 до 47% (Low et al, 2004; Cariati et al., 2005) та середня ОС від 25 до 62 місяців.
Багато питань не розглядаються при лікуванні IBC, такі як переваги нових препаратів, таких як таксани, тривалість хіміотерапії, найкраще місцеве лікування та роль нових молекулярних маркерів. Однак результати, отримані при хіміотерапії з початковою дозою та супутньому опроміненні, дозволяють запропонувати цю асоціацію як корисний терапевтичний варіант.