ОПИС
Тамоксифен є прототипом класу препаратів, що називаються селективними модуляторами рецепторів естрогену (SERMs або SERMs), які одночасно надають естрогенну та антиестрогенну дію на різні типи тканин. Хімічна структура тамоксифену подібна до структури діетилстильбестролу, але тамоксифен має бічний ланцюг, який надає йому антиестрогенну активність. Тамоксифен також схожий на кломіфен, інший антиестроген.
Тамоксифен застосовується як перша лінія лікування раку молочної залози як у чоловіків, так і у жінок в постменопаузі. У жінок в пременопаузі з метастатичним раком молочної залози лікування тамоксифеном може бути альтернативою хірургічному видаленню молочної залози. Пацієнти з позитивними рецепторами естрогену (ER-позитивні пухлини) можуть отримати найкращу користь від цього препарату. Вплив тамоксифену на негативні до ЕР пухлини молочної залози все ще вивчається.
Тамоксифен призначається як допоміжна терапія у жінок в постменопаузі з раком молочної залози після тотальної мастектомії, часткової мастектомії, пахвової дисекції та опромінення. Переваги комбінованої терапії тамоксифеном з іншими препаратами все ще вивчаються
Показано, що тамоксифен знижує частоту раку молочної залози у жінок, які мають високий ризик розвитку цього типу пухлини. В даний час велике клінічне дослідження (Дослідження STAR) проводить порівняння ефектів тамоксифену та ралоксифену у великій групі населення
Інші потенційно сприятливі клінічні ефекти тамоксифену включають зниження рівня холестерину, зменшення частоти інфарктів міокарда та остеопорозу
Механізм дії: тамоксифен має агоністичні та антагоністичні властивості щодо рецепторів естрогену (ER). Тамоксифен пов'язується з цими рецепторами, індукуючи конформаційні зміни на них. Як наслідок, експресія генів, які залежать від цих рецепторів, блокується або змінюється. Кінцевим результатом є зниження активності ДНК-полімерази, погіршення використання тимідину, блокування засвоєння естрадіолу та зниження реакції на естроген. Більша частина активності тамоксифену спостерігається, коли пухлинна клітина знаходиться у фазі G-2 циклу, причому тамоксифен поводиться як цитостатик.
Але, крім того, тамоксифен виявляє й інші ефекти: тамоксифен знижує рівень інсуліноподібного фактора росту типу 1, фактора, який стимулює проліферацію пухлинних клітин і викликає секрецію трансформуючого фактора росту (TGF-b), фактора, який діє як інгібітор росту пухлинних клітин. Завдяки своїм естрогенним ефектам, тамоксифен може застосовуватися для індукції овуляції у ановуляторних жінок. Нарешті, тамоксифен стимулює вироблення гіпоталамусом гонадотропін-рилізинг гормону, що, в свою чергу, впливає на секрецію гіпофізом інших гормонів. Всі ці ефекти на яєчники викликають овуляцію
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ
Лікування раку молочної залози:
- Дорослі жінки 20ppp40 мг/день перорально у два прийоми/день. Зниження смертності більше, а частота рецидивів менша у жінок з ER-позитивними пухлинами молочної залози, які лікувались протягом 5 років, ніж у тих, хто лікувався протягом коротших періодів. Немає доказів того, що дози> 20 мг/добу є більш ефективними. Жінки з ER-позитивними пухлинами молочної залози можуть знайти додаткові переваги в комбінованому лікуванні тамоксифеном з хіміотерапією. Подібним чином тамоксифен, що застосовується як допоміжний засіб, знижує ризик контралатеральної пухлини молочної залози
Лікування метастатичного раку молочної залози у чоловіків та жінок у постменопаузі:
- Дорослі: 20pЅЅ40 мг/день перорально, розділені на два прийоми на день.
Карцинома протоки in situ після мастектомії та променевої терапії для зменшення ризику інвазивної пухлини:
- Дорослі жінки: 20 мг перорально один раз на день протягом 5 років (ефективність цього лікування була продемонстрована в дослідженні NSABP B-24, в якому частота інвазивного раку молочної залози була зменшена на 43% тамоксифеном у порівнянні з контролем
Профілактика пухлин молочної залози у жінок з факторами ризику: (це: сімейний анамнез раку молочної залози; 2 і більше доброякісні біопсії та виявлення атипової гіперплазії):
- Дорослі жінки віком від 35 років: 20 мг перорально один раз на день протягом 5 років
Лікування злоякісної меланоми: (зазначення не схвалено агентствами)
Дорослі: застосовувались різні схеми доз від 10 до 20 мг у комбінації з кармустином, дакарбазином та цисплатином.
Лікування злоякісної гліоми: (зазначення не схвалено агентствами)
- Дорослі; дози від 20 до 80 мг двічі на день у жінок та до 100 мг двічі на день у чоловіків використовувались для лікування гліобластоми та астроцитоми [8]
Лікування безпліддя: (зазначення не схвалено агентствами)
- Дорослі: 5pЅЅ40 мг двічі на день протягом 4 днів
Лікування мальталгії у жінок або чоловіків з гінекомастією: (зазначення не схвалено агентствами)
- Дорослі: 10 мг один раз на день протягом 4 місяців
Лікування остеопорозу після менопаузи: (зазначення не схвалено агентствами
- Дорослі: 10 мг двічі на день протягом 2 років
Тамоксифен можна давати під час їжі або пиття, якщо є подразнення шлунка.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Як і у випадку з іншими естрогенами, є дані про підвищений ризик тромбоемболічних явищ, включаючи тромбоз глибоких вен (ТГВ) та емболію легенів (ТЕЛА) під час лікування тамоксифеном. Якщо також застосовуються інші хіміотерапевтичні препарати, ризик може зрости. Тому тамоксифен протипоказаний жінкам, яким потрібна антикоагулянтна терапія на основі варфарину, або жінкам, які в анамнезі мали тромбоз або легеневу емболію.
Тамоксифен класифікується у категорії ризику вагітності D. Цей препарат протипоказаний вагітним жінкам протягом перших чотирьох місяців вагітності. Повідомлялося про випадки тератогенезу з вадами розвитку репродуктивних органів плода, загибеллю плода, спонтанними абортами та вагінальними кровотечами у жінок, які зазнали дії тамоксифену в перші місяці вагітності.
Невідомо, чи виводиться тамоксифен у грудне молоко. Враховуючи потенційний ризик для немовляти, рекомендується використовувати альтернативні для грудного вигодовування продукти.
Тамоксифен слід застосовувати з обережністю пацієнтам із депресією кісткового мозку (тобто нейтропенією, лейкопенією або тромбоцитопенією). Крім того, пацієнтам, які отримують тамоксифен, рекомендуються регулярні аналізи крові, включаючи кількість тромбоцитів.
Повідомлялося про важкі гіперліпопротеїнемії та інші аномалії ліпопротеїнів у пацієнтів, які хронічно лікувались тамоксифеном. Визначення холестерину та ліпротеїну в крові слід проводити періодично.
Пацієнтам із катарактою або проблемами із зором слід застосовувати тамоксифен з обережністю. Цей препарат може спричинити порушення зору, включаючи зміни рогівки, катаракту та ретинопатію. Дослідження NSABP P-1 щодо профілактики грудей виявило незначне збільшення катаракти у жінок, які отримували тамоксифен
Гіперкальціємія спостерігалася у пацієнтів з метастазами в кістках на початку лікування тамоксифеном. У цьому випадку необхідно вжити відповідних заходів, а якщо гіперкальціємія дуже важка, лікування тамоксифеном слід припинити.
ІНТЕРАЦІЇ
Тамоксифен може суттєво збільшити INR пацієнтів, які отримують антикоагулянти, такі як варфарин. Повідомлялося про випадки патологічних кровотеч, включаючи гемемез, гематурію, субдуральну гематому та внутрішньоочні крововиливи у суб’єктів, які отримували препарати обох типів. Вплив тамоксифену на стабільну терапію варфарином можна встановити лише через кілька тижнів після початку лікування. Отже, слід вжити відповідних запобіжних заходів та зменшити дози антикоагулянта, якщо це необхідно.
Аспірин та НПЗЗ пригнічують агрегацію тромбоцитів і їх слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тромбоцитопенією під час лікування тамоксифеном через можливість збільшення кровотечі. Іншими препаратами, які можуть збільшити частоту кровотеч у суб’єктів тромбоцитопенії, є антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та тромболітики.
Аномально підвищений рівень тамоксифену та дезметил-тамоксифену в сироватці крові спостерігався при одночасному введенні бромокриптину. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують обидва препарати одночасно.
Тамоксифен та його найважливіший метаболіт, 4-гідрокситамоксифен, метаболізуються ізоферментом 3А4 цитохрому Р-450 3А4. Будь-який інший агент, який взаємодіє з цим ізоферментом або його метаболізується, може суттєво пригнічувати метаболізм тамоксифену. Серед інших речовин такі речовини можуть впливати на метаболізм тамоксифену: інгібітори антиретровірусної протеази, циклоспорин, ефавіренц, еритроміцин, невірапін, ніфедипін та дилтизем. Іншими препаратами, які можуть знизити ефективність тамоксифену, є антациди, такі як ранітидин, циметидин або ранітидин.
Бензодіазепіни також можуть індукувати та конкурувати з метаболізмом тамоксифену.
При застосуванні протипухлинних засобів у комбінації з тамоксифеном підвищується ризик тромбоемболії, оскільки тамоксифен пригнічує функцію оксидаз цитохрому Р450. Отже, деякі лікарські засоби, такі як циклофосфамід, ізофосфамід, етопозид, паклітаксел та алкалоїди вінка, яким для активації потрібна оксидазна функція [1]. Отже, підвищений ризик тромбоемболічної події, коли ці протипухлинні засоби використовуються в комбінації з тамоксифеном.
У фармакокінетичному дослідженні на здорових добровольцях, які хронічно лікувались рифампініном, введення одноразової дози тамоксифену призвело до зниження AUC тамоксифену на 86% та Cmax на 55%, ніж у пацієнтів, які не отримували антибіотик. Подібним чином період напіввиведення тамоксифену зменшився зі 118 до 68 годин у пацієнтів, які отримували рифампіцин. Хоча ефекти рифампіну на клінічну терапію тамоксифеном невідомі, можна припустити зниження антиестрогенної ефективності [2]. Щось подібне може статися при одночасному прийомі тамоксифену та рифабутину або рифапентину.
На підставі досліджень фази II лікування естрогензалежного раку молочної залози можна передбачити, що додавання мелатоніну до лікування тамоксифеном може посилити терапевтичний ефект препарату через фармакодинамічний механізм. Деякі попередні клінічні дослідження показали, що мелатонін може змінити або підвищити ефективність інших імуномодулюючих або хіміотерапевтичних препаратів. Є також деякі докази фармакологічного характеру [3]. Для підтвердження клінічної значущості цих взаємодій необхідні додаткові дослідження. Суб'єкти, які отримують лікування тамоксифеном або іншими хіміотерапевтичними або імунологічними препаратами, повинні вживати мелатонін виключно під наглядом професіонала
Невідомо, чи фітоестрогени, такі як Чорний кохош хвиля Cimicifuga racemosa, вони посилюють або заважають терапевтичній активності селективних модифікаторів рецепторів естрогену, таких як тамоксифен. Теоретично ці взаємодії можуть відбуватися. Однак на даний момент немає клінічної документації, яка б це підтвердила.
Теоретично ізофлавони сої можуть конкурувати з препаратами, що модулюють рецептори естрогену. Тому використання цих ізофлавонів з обережністю рекомендується пацієнтам, які отримують лікування тамоксифеном.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Побічні реакції, пов’язані з лікуванням тамоксифеном, як правило, м’які та короткочасні. Загалом, зменшення дози достатньо для полегшення найважчих побічних ефектів. Менопаузальні симптоми (припливи, менструальні симптоми, пітливість, нудота тощо) виникають з певною частотою, але, як правило, не вимагають припинення лікування. Ці ефекти спостерігались у 60-70% випадків. Нудоту/блювоту можна полегшити, вводячи протиблювотний засіб.
Також спостерігались аменорея, дисменорея, порушення менструального циклу, вагінальні кровотечі, вагінальні виділення та подразнення, хоча зменшення дози або припинення лікування, як правило, не є необхідним.
Зростання рівня захворюваності на рак матки спостерігався у жінок, які протягом 5 років отримували лікування тамоксифеном, хоча це збільшення незначне порівняно з контролем. Можливість раку матки вища у жінок старше 50 років і при дозах 20-40 мг/добу більше 2 років. Хоча в дослідженні з дозою тамоксифену 40 мг/добу протягом 2п ± 5 років спостерігали три випадки раку печінки [6], невідомо, чи може застосування цього препарату збільшити ризик розвитку цього або інших видів раку.
Тамоксифен може спричинити тромбоз, тромбоемболію легенів або інсульт, зменшуючи активність антитромбіну III на 10% та збільшуючи кількість глобуліну. Деякі випадки тромбозу глибоких вен були зареєстровані в дослідженні NSABP P-1, події, що відбулися після середнього 25-місячного лікування (від 1 до 63 місяців).
Пригнічення кісткового мозку є рідкісним явищем, але під час лікування тамоксифеном повідомлялося про анемію, лейкопенію, нейтропенію та тромбоцитопенію. У деяких випадках у жінок, які отримували лікування тамоксифеном від раку молочної залози, спостерігали кількість тромбоцитів від 50 000 р Ѕ 100 000/мм3 або навіть менше. Описані також деякі випадки важкої панцитопенії та нейтропенії.
Можуть спостерігатися підвищені ферменти печінки та білірубідемія, а також повідомлялося про випадки холестазу, гепатиту, некрозу печінки та інших патологій печінки, які, хоча і дуже рідкісні, можуть призвести до летального результату. Гіперліпідемія, що проявляється як гіпертригліцеридемія, виникає дуже рідко, при панкреатиті дуже рідко.
Як правило, тамоксифен добре переноситься чоловіками з раком молочної залози, хоча трапляються епізодичні випадки імпотенції та зниження лібідо.
Інші побічні реакції, що спостерігаються у> 2% пацієнтів, включають кашель, депресію, набряки, втому, біль у опорно-руховому апараті та висип. В
Реакції анафілактичного типу надзвичайно рідкісні. Однак повідомлялося про набряк Квінке, мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та пемфігоїдний висип. Алопеція, якщо вона виникає, оборотна і зникає при припиненні лікування
ПРЕЗЕНТАЦІЇ
NOLVADEX 10 Comp. 10 мг NOLVADEX 20 Comp. 20 мг
TAMOXIFENO FUNK Comp. 10 мг TAMOXIFENO FUNK Comp. 20 мг