Рекомендувати документи

2014 6198

ТРАНСГЕНЕРАЦІЙНИЙ ЕПІГЕНЕЗ 03. 29, 2016 Університет доктора Сари Тома Семмельвейса Кафедра генетики, клітин та імунобіології

Він має справу з явищами, які збільшують здатність геному створювати генетичне різноманіття без зміни послідовності ДНК, тобто мутації.

ЕПІГЕНЕТИКА ЯК ПРОГРАМНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ Геном жорстких дисків

Слідом за Йорном Вальтером (Саар, Німеччина)

Мутації часто змінюють значення послідовності

Епігенетичні зміни модифікують активність

Регуляція експресії генів

Генетика та епігенетика Епігенетика

Нестійкі епігенетичні ознаки

Стійкі епігенетичні ознаки Клітинна диференціація

Специфічне успадкування послідовності ДНК; стирання епігенетичних ознак Клітинний поділ

Епігенетичне успадкування сигналів

Взаємозв'язок між генетикою, епігенетикою та фенотипом

Спадкові епігенетичні зміни

Епігенетичні ефекти у людини

Спереду. Cell Dev. Biol., 09 вересня 2014 | doi: 10.3389/fcell.2014.00049

Епігенетичні відмінності Набута/соматична Дієта Вік Без ліків Інфекції Стресові фактори Потомство матері

Метилювання ДНК Модифікації гістону Некодуючі РНК Ремоделювання хроматину

Трансгенераційна епігенетична пам’ять Екологічний ефект або генетичний дефект епігенетичних модифікаторів

Епігенетична зміна зародкової лінії

Епігенетичні зміни в клітинах організму

Зміна фенотипу поколінь

Трансгенне успадкування фенотипових змін (епіаллельна)

Стабільний перенос стану хроматину

Kelly Epigenetics & Chromatin 2014 7: 6 doi: 10.1186/1756-8935-7-6

Стохастична реверсія стану хроману

Основні проблеми епігенетичної пам'яті

A/Мітотична пам'ять

Специфікація B/Cell (лінійний)

С/Розвиток трансгенераційного епігенетичного успадкування 2012; 139: 3891-3896

Можливі механізми передачі експресії генів під час поділу клітин Передача генів факторами транскрипції та ncRNAs

B/Шаблон ДНК та хроматин

Епігенетичні зміни та їх наслідки

СОМАТИЧНІ ЗМІНИ • Стохастичне формування епігенетичних сигналів • Епімутація, спричинена навколишнім середовищем • Випадкова вікова залежність

• ЗМІНИ В ЛІНІЇ ЗАЧІВІВ • Емуляції статевих клітин • Неповна делеція батьківського зразка (наприклад, метилювання)

Трансгенераційне епігенетичне успадкування Епігенетичні варіації протягом покоління

Приклади первинних та вторинних епімуляцій.

Nature Reviews Cancer 15,625-634 (2015) doi: 10.1038/nrc4001

Епігенетичне перепрограмування під час раннього індивідуального розвитку: формування та видалення конститутивних епімуляцій

Nature Reviews Cancer 15,625-634 (2015) doi: 10.1038/nrc4001

ЧУТЛИВІСТЬ ЖИТТЯ ЕПІГЕНОМУ НА ВПЛИВ НА ЕКОЛОГІЮ

Але бувають особливо чутливі періоди

Глюкман, П. Д. та ін. (2009) Епігенетичні механізми, що лежать в основі метаболічних та серцево-судинних захворювань Nat Rev Endocrinol

Незалежно від того, чи епігенетичний ефект є поколінням чи трансгенерацією?

Експозиція багато поколінь є ендогенною, екзогенний вплив на довкілля є критичним періодом

Режими успадкування багато поколінь

Тенденції в молекулярній медицині 2015 21, 134-144

Можливості епігенетичної передачі трансгенерацій по батькові та матері

Nature Reviews Neuroscience 16, 332-344 (2015) doi: 10.1038/nrn3818

Шляхи передачі материнської

Клітини зародкових клітин Зародкові клітини

Програмування внутрішньоутробного розвитку особистості

Клітини зародкових клітин Зародкові клітини

F0 Епігенетичний ефект програмування

Лінія зародків епігенетичний візерунок

Соматичний епігенетичний малюнок

Епігенетична передача зародкової лінії

нкРНК, пріон, вірус

Трансгенераційна передача наступним поколінням

Складні взаємодії під час вагітності між материнським середовищем, плацентою та плодом

Nature Reviews Neuroscience 16, 332-344 (2015) doi: 10.1038/nrn3818

Ендокринні руйнівники (EDC)

НАСЛІДКИ Плод • Затримка росту • Зміни метаболізму • Змінений розвиток нервової системи • Змінена гормональна система

Плацента • Аномальна інвазія • Недосконала васкуляризація • Змінена диференціація клітин • Поганий ріст

Мати • Прееклампсія • Гестаційний діабет • Повторні викидні

Не тільки період вагітності має значення обмежене споживання білка під час вагітності

Обмежене споживання білка під час вагітності та лактації

Знижена білкова дієта під час вагітності

Знижена білкова дієта під час вагітності та лактації

Передбачуваний механізм: змінене метилювання, що призводить до зміненої експресії генів

Передбачуваний механізм: змінене метилювання, що призводить до зміненої експресії генів, що беруть участь в метаболізмі глюкози

Високий систолічний артеріальний тиск і зниження кількості нефрону; імовірно схильний до високого кров'яного тиску

Змінений метаболізм глюкози; може схилити до діабету

Ефект від матері Вагітність - після пологів - лактація Покоління F0 Багата на вуглеводи дієта під час годування груддю

Контрольна дієта покоління F1 (мати з ВГ)

(Шрінівасан та ін Діабет 2003)

Вплив навколишнього середовища на епігеном батьків

Вплив на навколишнє середовище/спосіб життя Токсини Ендокринні збудники Куріння Ожиріння

Ефекти можуть впливати на сперму під час формування в яєчку або під час дозрівання в придатку яєчка

 Гістон-зв’язана ДНК  МікроРНК ДНК розпадається

Змінена експресія гена в зиготі

Потомство з неадекватним ростом та здоров’ям ембріонів

Наука, 15 серпня 2014 р., Том 345, вип. 6198 pp. 756-760

Критичні етапи перепрограмування середовищем під час сперматогенезу

Nature Reviews Neuroscience 16, 332-344 (2015) doi: 10.1038/nrn3818

Nature Reviews Urology 9, 609-619 (листопад 2012 р.)

Епігенетична участь гаметогенезу

Внутрішньоутробне недоїдання змінює метилому статевих клітин Внутрішньоутробне недоїдання

PGCs Oocyta Spermium

Регіон утримання нуклеосом гіпометильованих CpGs

Локус-специфічне гіпометилювання ДНК сперми

Запліднення Дорослі нащадки F2 • Розлад транскрипції • Втрата відмінностей між метилуванням • Хвороба метаболізму Наука 15 серпня 2014: Т. 345 6198

Самого метилювання ДНК недостатньо для створення контрольного фенотипу трансгенерації

Наука 15 серпня 2014: вип. 345 ні. 6198 733-734

Вплив зовнішнього середовища на ембріогенез

In vivo Плодова рідина З низьким вмістом білка Бактеріальна інфекція balance баланс цитокінів

∆ Амінокислоти, глюкоза, ліпіди Цитокіни, фактори росту O2, температура Механофізичні ефекти ∆ метаболізм ∆ диференціація

Фенотип потомства ↑ Інсулінорезистентність ↑ Артеріальний тиск ↑ Маса тіла та жир

Наука, 15 серпня 2014 р., Том 345, вип. 6198 pp. 756-760

Харчування матері впливає на формування резерву ооцитів

Змінене харчування, запалення, токсини

Наука, 15 серпня 2014 р., Том 345, вип. 6198 pp. 756-760

Батьківська, трансгенераційна, екологічна, перепрограмування метаболічної експресії генів Низькобілкова батьківська дієта

Осередок, том 143, випуск 7, 2010, 1084 - 1096

Деякі докази ролі дієти як епігенетичного впливу на навколишнє середовище Людина • Голландський голод взимку 1944-45 • Шведське дослідження: взаємозв’язок між недоїданням бабусь і дідусів (1890-1905) та захворюваністю та смертністю онуків T2D та CVD

Тварина (миша/щур) • Жовта мутантна миша Aguti: ожиріння, залежне від дієти, формування пухлини, колір шерсті • Щур: гіперінсулінемія у нащадків, що залежить від дієти

ПОВНИЙ ГОЛОД. ГОЛЛАНДСЬКА ГОЛОДА ЗИМА 1944-1945

Голландська голодна зима 1944-1945

Програмування ожиріння

O b e z i t á s

k o c k á z a t Вага при народженні

Докази моделі людини та тварин РИЗИК ОЖИРЕННЯ ЗРОСТАВСЬ ВСЕ ВИШЕ НИЗЬКИЙ І ЗАВДАНО ВИСОКИЙ

Різниця в метилюванні IGF2 DMR між особами, що зазнали голодування до народження, та їх одностатевими братами та сестрами

Бастіан Т. Хейманс та ін. PNAS 2008; 105: 17046-17049

IGF2 DMR = інсуліноподібний фактор росту 2 диференційовано метильована область

Смертність від T2D: лише бабусі та дідусі по батькові !

(Kaati та ін. 2002; Pembrey та ін., 2005)

GM (Kaati et al. 2002)

Модель миші Agut

Індуковані навколишнім середовищем епігенетичні фенотипи тварин

Залежні від дієти зміни метилювання

Nature Reviews Genetics 13, 97-109 (лютий 2012 р.)

Дієта та епігенетика

Гіпометильований аллель IAP agouti ектопічно надмірно експресується, що призводить до жовтого кольору шерсті, ожиріння та підвищеної сприйнятливості до пухлини Дієта, багата донорами метилу, відновлює нормальний фенотип!

Фолієва кислота/фолат

метіонінсинтаза (MTR) Вітамін B12 метіонінсинтаза редуктаза (MTRR)

5,10-метилентетрагідрофолатредуктаза (MTHFR)

цистатіонін Вітамін В6

синтез ДНК цистатіоніну

"Критичне вікно" щодо екологічної сприйнятливості

Nature Reviews Genetics 13, 97-109 (лютий 2012 р.)

DNMT1 = підтримуюча ДНК-метилтрансфераза універсальний донор метилу = S-аденозилметионін (SAM)

Взаємозв'язок між метаболітами та транскрипцією та метилуванням ДНК та посттрансляційними модифікаціями гістону Харчування та метаболізм

Кофактори або модулятори ферментної активності

Автори DNMT, HMT, KAT, кінази, OGT

Nature 502, 489–498 (24 жовтня 2013 р.)

Гумки, ТЕТ, KDM, HDAC, фосфатази, OGA

Гомеостатична відповідь транскрипції

Рисунок 3 Риторика між метаболізмом та епігенетикою

Клітинний метаболізм 2012 16, 9-17DOI: (10.1016/j.cmet.2012.06.001)

OGT = O-GlcNAc-трансфераза SIRT1/6 = сиртуїн = гістон-деацетилаза HAT = гістон-ацетилтрансфераза HMT/DNMT = гістон/ДНК-метилтрансфераза JHDM/TET = гістон/ДНК-деметилаза

OGT є основним епігенетичним регулятором, який може поєднувати епігенетичну регуляцію метаболізму та схильність до захворювання з дозою X-зчепленого гена

O-GlcNAc трансфераза (OGT) O-GlcNAcase (OGA),

Ферменти, що ремоделюють хроматин, «виявляють» зміни клітинного метаболізму

Том осередку 148, Випуски 1-2 2012 24 - 28

Фолієва кислота Фолієва кислота Вітаміни В6 і В12 Холін Бетаїн, алкоголь

Метилювання ДНК та гістонів

Харчування та епігенез Багата на калорії дієта

Низьке співвідношення NAD +/NADH

Високе співвідношення NAD +/NADH + ресвератрол (феноли)?

Інгібування SIRT1 (гістонової деацетилази) Ацетильований гістон (H4K16 та H3K9) Активна транскрипція

Активний SIRT1 Пригнічена транскрипція Метаболічні фенотипи

Епігенетична роль харчування у фізіологічних та патологічних процесах

Перепрограмування фенотипу нащадків під час індивідуального розвитку через ожиріння/метаболічний синдром батьків

Тенденції в ендокринології та метаболізмі, том 26, випуск 2, 2015, 84 - 90 http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2014.11.005

Трансгенераційне епігенетичне успадкування, індуковане хімічними речовинами, що руйнують ендокринну систему (EDC)

Скіннер, М. К. (2015) Епігенетичне трансгенераційне успадкування Nat. Преподобний Ендокринол. doi: 10.1038/nrendo.2015.206

Трансгенераційний фенотип чоловічого потомства вагітних матерів, які отримували F0, які отримували вінклозолін. Гістологічна картина яєчкових проток Контроль

Вплив на чоловічі гілки протягом 4 поколінь Ендокринні руйнівники та фертильність: сперма апоптозу - кількість - рухливість

Метилювання: 25 послідовностей

(Anway et al Science 2005)

DES = катастрофа діетилстильбоестролу 1945-1971

Активація рецепторів естрогену після лікування естрогеном, аналогом та антиестрогенами

Наслідки лікування ДЕЗ матері у нащадків жінки

1. Рак піхви або рак шийки матки (аденокарцинома) 2. Порушення розвитку матки та піхви, які: • можуть призвести до стерильності (безпліддя) • Мимовільний аборт • Передчасні пологи • Мертвонародження • Позаматкова вагітність

DES та рак молочної залози

DES та пухлина молочної залози Роль генетичного фону

Різні організми або різні підвиди/різновиди/штами одного виду мають різну чутливість

Гени, перепрограмовані EDC під час індивідуального розвитку

Nature Reviews Cancer 12, 479-486 (липень 2012)

Зміни експресії мікроРНК при обробці DES

Трансгенераційний епігенетичний ефект 4 сполук, що руйнують ендокринну систему

Walker, D. M. & Gore, A. C. (2011) Нац. Преподобний Ендокринол. doi: 10.1038/nrendo.2010.215

Епігенетичний ефект миш'яку

Приклади епігенетичного успадкування трансгенерацій Екогенно спричинене трансгенераційне успадкування

Індукований вінклозоліном епігенетичний трансгенераційний захворювання дорослих у щурів (F1 - F4)

Анвей та ін. (2005)

Реакція трансгенерацій у довголітті на харчування (F0 - F2)

Кааті та ін. (2007)

Сприйнятливість пухлини до дрозофіли (F1 - F3)

Сін та ін. (2007

Трансгенераційне ожиріння, спричинене харчуванням, у мишей (F1 - F3)

Уотерленд та ін. (2008)

Індукована BPA трансгенераційна аномалія яєчок (F1 - F3)

Саліан та ін. (2009)

Культура стовбурових клітин, спричинена початком захворювання дорослих (F0 - F4)

Індукована діоксином трансгенераційна аномалія матки (F1 - F4)

Брунер-Тран і Остін (2010)

Зміни поведінки, спричинені стресом (F0 - F2)

Метьюз і Філіпс (2010)

Непереносимість трансгенерації глюкози (F0– F2)

Пентінат та ін. (2010)

Трансгенераційні ефекти морфіну або тироксину на гіпокамп, масу тіла та поведінку (F0 - F3)

Трансгенераційні ефекти хіміотерапії на мишах (F0 - F6)

Куджжо та ін. (2011)

Трансгенераційні ефекти ожиріння на розмір жіночого тіла (F0 - F3)

Данн і Бейл (2011)

EDC впливають на вибір пари навіть у поколінні F3

Walker, D. M. & Gore, A. C. (2011) Трансгенераційні нейроендокринні порушення репродукції Nat. Преподобний Ендокринол. doi: 10.1038/nrendo.2010.215

Альтернативи трансгенераційному епігенетичному успадкуванню

2 Фігура, що не залежать від зародкових клітин, передача поколінь

Тенденції в молекулярній медицині 2015 21, 134-144

Роль якості догляду за потомством матері

Nat Rev Neurosci. 2009 червень; 10 (6): 446–457.

Батьківська регуляція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі

Nature Reviews Neuroscience 11, 651-659 (вересень 2010 р.)

Вплив на довкілля, епігенетична пам’ять, спричинена стресом, може призвести до фенотипу, який може вплинути на ризик захворювання

Спереду. Genet., 04 червня 2012 р

Взаємозв’язок між пренатальним стресом та психічним здоров’ям

Нейронауки та біологічні огляди, том 48, 2015, 70 - 91 http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.013

Пренатальний стрес збільшує ризик розвитку шизофренії

Нейронауки та біологічні поведінкові огляди, том 48, 2015, 70 - 91 http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.013

Епігенетична доставка, що залежить від контексту

Walker, D. M. & Gore, A. C. (2011) Трансгенераційні нейроендокринні порушення репродукції Nat. Преподобний Ендокринол. doi: 10.1038/nrendo.2010.215