функція

  • реферат
  • вступ
  • Пацієнти та методи
  • пацієнтів
  • Гістосумісність донорів
  • Джерело стовбурових клітин
  • кондиціонер
  • Імуносупресія та підтримуюче лікування після ВМТ
  • Тести функції нирок
  • статистика
  • результат
  • Усі пацієнти (алогенні та аутологічні трансплантати)
  • Порівняння функції нирок за типом BMT
  • Порівняння функції нирок між пацієнтами, які отримували з ІГ або без нього
  • Алогенна BMT
  • Порівняння функції нирок між групами до БМТ
  • Зміни функції нирок до ІМТ до 1 року після ІМТ вивчали у 59 пацієнтів в обох випадках
  • Зміни функції нирок з часом
  • Порівняння функції нирок між діагностичними групами після ІМТ
  • Вплив ЧМТ на функцію нирок у пацієнтів після алогенної ІМТ
  • Вплив донорського типу на функцію нирок
  • Вплив гострої РТПХ на функцію нирок
  • обговорення

реферат

У 187 педіатричних пацієнтів, яким була проведена алогенна (n = 169) або аутологічна трансплантація кісткового мозку (БМТ), була досліджена функція нирок, оцінена як швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) та ефективний нирковий плазмовий потік (ЕРПФ). Алогенні пацієнти з ІМТ були розділені на три групи: гематологічні злоякісні новоутворення, апластична анемія та незлоякісні захворювання, тоді як автологічні пацієнти утворювали четверту групу. Загалом 64% отримали загальне опромінення тіла (ЧМТ) як кондиціонуючу терапію, а 50 здорових дітей служили контролем. ШКФ та ERPF були нормальними до трансплантації. Через 1 рік як ШКФ, так і ЕРПФ значно зменшились. ШКФ трохи відновився через 3 роки, а потім залишався стабільним. Відновлення в ERPF не було очевидним. Ниркова недостатність була виявлена ​​у 41% пацієнтів через 1 рік, у 31% через 3 роки та у 11% через 7 років після ІМТ. Пацієнти з гематологічними злоякісними пухлинами мали нижчий показник СКФ, ніж пацієнти з не злоякісними захворюваннями в усі моменти часу. Найважливішим фактором ризику хронічного ураження нирок був ЧМТ. Донорський тип, циклофосфамід (CY) або гостра хвороба трансплантат проти господаря (GVHD), схоже, не сприяли розвитку хронічної ниркової недостатності. Ми пропонуємо включити довгострокові тести функції після ВМТ у довгострокове спостереження.

Пацієнти та методи

пацієнтів

Ниркову функцію оцінювали у 187 дітей, які перенесли ІМТ в Університетській лікарні Каролінеї в Хаддінге між 1980 і 2000 рр. Дані ретроспективно оцінювали на основі таблиць пацієнтів. Більшість (169; 90%) пацієнтів перенесли алогенну ВМТ, а ще 18 пацієнтам - аутологічну ВМТ. Основні захворювання в алогенній групі ВМТ перераховані в таблиці 1. Пацієнти, які отримують аутологічну трансплантацію, перераховані в одну групу незалежно від основного захворювання. Було 110 пацієнтів чоловічої статі (59%) та 77 (41%) жінок. Вік на момент ВМТ становив 0, 04 - 17, 6 (медіана 8, 0) років. Тести функції нирок проводили 1-13 разів на пацієнта. Загалом 50 суб'єктів віком від 3 до 22 років (у середньому 11 років) без ознак ниркової недостатності служили контролем функції нирок. Дослідження було схвалено місцевим комітетом з етичних досліджень в галузі медицини в Університетській лікарні Каролінської, Хаддінге, Інститут Каролінської, Стокгольм, Швеція.

Стіл в натуральну величину

Гістосумісність донорів

Більшість пацієнтів отримували трансплантацію від братів і сестер, сумісних з HLA A, B, DRB1 (n = 104, 61%). Інші отримували сингенні (n = 4,2%) відповідні (n = 4,2%) або неспоріднені (n = 27, 16%) трансплантати, тоді як невелика кількість пацієнтів отримала одне невідповідність антигену (n = 10, 6)%) або не пов'язане ( n = 20, 12%) трансплантати. Для антигенів класів I та II типізацію HLA проводили серологічно, і коли вони стали доступними приблизно в 1990 р., Для підтвердження використовували геномні методи. Вісімнадцять пацієнтів отримали аутологічні трансплантати.

Джерело стовбурових клітин

Неманіпульований кістковий мозок використовувався як джерело стовбурових клітин, за винятком реципієнтів невідповідних трансплантатів, які отримували виснажений Т-клітинами кістковий мозок (TCD).

кондиціонер

Хворих на лейкемію готували з циклофосфамідом (CY; 60 мг/кг/день протягом 2 днів; загальна доза 120 мг/кг) та бусульфаном (BU; 1 мг/кг х 4/день протягом 4 днів; загальна доза 16 мг/кг) або 10 Гр однієї фракції TBI, яка зазвичай подається при 7-8 сГр/хв. Фракціонований ЧМТ був введений у 1996 році, а потім деякі пацієнти отримували 12 - 14, 4 Гр фракціонованого ЧМТ замість фракціонованого ЧМТ. Загалом 119 пацієнтів (64%) отримували ЧМТ. Захист легенів застосовували у всіх пацієнтів із ЧМТ. Антитимоцитарний глобулін (ATG) або інші анти-Т-клітинні антитіла вводили пацієнтам з ІМТ із не пов’язаними донорами. Пацієнтам із тяжкою апластичною анемією (САА) готували CY у дозі 50 мг/кг/добу протягом 4 днів (загальна доза 200 мг/кг) та АТГ. Пацієнти з вродженими помилками метаболізму отримували BU 4 мг/кг/добу протягом 4 днів, а потім CY протягом 4 днів по 50 мг/кг/добу. У пацієнтів з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом (ГЛГ), лейкемією в неповній ремісії або позитивною філадельфійською хромосомою ALL, етопозид (900 мг/м2).

Імуносупресія та підтримуюче лікування після ВМТ

Циклоспорин А (CsA) застосовується як профілактика РТПХ у поєднанні з короткочасним в/в метотрексатом у більшості дітей. Кілька дітей отримували одну терапію CsA або метотрексатом (MTX). Через 3-6 місяців рівень CsA знижувався, і в більшості випадків початок відміни починався між 9 і 12 місяцями. Пацієнтам із САА, вродженими дефектами метаболізму або хронічною РТПХ надавали тривале лікування. Пацієнти з ALL, AML M4 або M5 отримували інтратекальну профілактику МТХ або цитарабіном. Протимікробна профілактика включала триметоприм-сульфаметоксазол, флуконазол та ацикловір у серопозитивних пацієнтів з вірусом простого герпесу (ВПГ). Профілактичне лікування ганцикловіром або фоскарнетом застосовується з 1992 року для пацієнтів з позитивною ДНК CMV у лейкоцитах периферичної крові протягом 2-3 тижнів.

Тести функції нирок

Ниркову функцію оцінювали як швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) та ефективний нирковий потік плазми (ERPF), як визначали кліренс інуліну (Inutest, 25%, Laevosan Gesellschaft, Лінц, Австрія) та парааміногіпурової кислоти (PAH, аміногіпурат натрію, 20%, MSD, Вест-Пойнт, Нью-Джерсі). Використовували стандартну техніку очищення, при безперервній інфузії після основної дози. Водний діурез викликали пероральним прийомом 20 мл води/кг маси тіла протягом першої години, а потім 5 мл/кг маси тіла кожні 30 хвилин. Через час врівноваження 1 год відбирали чотири 30-хвилинних зразки сечі, а середину кожної фази відбору брали пробу крові. Вказані значення кліренсу є середнім значенням за чотири періоди очищення. Обстеження у наймолодших дітей (20, 21 років

результат

З 187 пацієнтів було проведено 415 кліренсових тестів. На момент останнього тесту на очищення 124 пацієнти (66%) були живими, а 63 (34%) померли. З померлих пацієнтів причина смерті була пов’язана з трансплантацією у 28 випадках (44%) та через прогресування захворювання або рецидив у 35 (56%) випадках. Жоден з пацієнтів не отримав трансплантацію нирки; двох пацієнтів лікували діалізом через поліорганну недостатність у початковому періоді після трансплантації.

Усі пацієнти (алогенні та аутологічні трансплантати)

Порівняння функції нирок за типом BMT

Більшість пацієнтів (169; 90%) отримали алогенну трансплантацію, а 18 пацієнтів (10%) - аутологічну трансплантацію. Ніяких відмінностей у ШКФ або ERPF не спостерігалося між автологами та алогенними пацієнтами після трансплантації, до або після BMT.

Порівняння функції нирок між пацієнтами, які отримували з ІГ або без нього

Сто двадцять дев'ять пацієнтів (69%) отримували ІГ в умовному режимі, а 58 пацієнтів (31%) не отримували їх. Не було виявлено суттєвої різниці в ШКФ або ERPF між BMT або під час спостереження між двома групами.

Алогенна BMT

Порівняння функції нирок між групами до БМТ

До трансплантації 67 пацієнтів з гематологічними злоякісними пухлинами мали нижчий показник ШКФ ніж контрольний (108 ± 33 проти 116 ± 11 мл/хв при 1,73 м2, Р = 0,02, рисунок 1), але середня ШКФ у цій групі все ще знаходилася в межах норми діапазон, такий як середній ERPF (590 мл/хв на 1,73 м2). Середні показники ШКФ в інших двох групах (апластична анемія та незлоякісні захворювання) становили 114 ± 38 та 130 ± 50 мл/хв на 1,73 м2. Також не було різниці середнього показника ERPF між цими групами (574 та 587 мл/хв на 1,73 м2) та контролем (611 ± 89 мл/хв на 1,73 м2).

Значення ШКФ перед BMT. Графічні графіки із середніми значеннями, 25-й та 75-й процентилі та 10-й та 90-й процентилі. Контури - значення контрольних суб’єктів ± 2 сд

Повнорозмірне зображення

Зміни функції нирок до ІМТ до 1 року після ІМТ вивчали у 59 пацієнтів в обох випадках

Як ШКФ, так і ERPF значно зменшились через 1 рік після ВМТ порівняно з попередньою ІМТ (Р

GFR та ERPF до та через рік після BMT. СКФ ( a ) та ERPF ( b ) у пацієнтів із гематологічними злоякісними захворюваннями, апластичною анемією та не злоякісними захворюваннями, які обстежувались до та через 1 рік після ІМТ. Наведені середні значення з 95% довірчими інтервалами. Контури - це значення суб'єктів контролю ± 2 сд

Повнорозмірне зображення

Зміни функції нирок з часом

Як ШКФ, так і ERPF значно зменшились через 1 рік після ВМТ (рис. 3а та b). До BMT середній показник ШКФ у 112 пацієнтів становив 114 ± 39 мл/хв на 1,73 м2, а середній показник ERPF (105 пацієнтів) становив 586 ± 222 мл/хв на 1,73 м2. Через рік після BMT середня ШКФ (91 пацієнт) становила 85 ± 26 мл/хв/1,73 м2, а середня ERPF (87 пацієнтів) - 508 ± 189 мл/хв/1,73 м2. Середня ШКФ через 1 рік після ВМТ також відрізнялася від середньої в контрольних групах (Р 2 .

ШКФ та ERPF після алогенної БМТ: зміни ШКФ ( a ) та ERPF ( b ) через деякий час. Кількість пацієнтів у кожен момент часу вказується над віссю х. Контури - значення контрольних суб’єктів ± 2 сд. Наведені середні значення з 95% довірчими інтервалами.

Повнорозмірне зображення

Через три роки після трансплантації спостерігалося незначне, але статистично значуще відновлення ШКФ після початкового зниження (Р = 0,04), після чого він залишався стабільним (рис. 3а). Порушення функції нирок повідомлялося у 31% пацієнтів через 3 роки після ІМТ, у 11% пацієнтів через 7 років після ІМТ і у 23% пацієнтів через 10 років після ІМТ.

Порівняння функції нирок між діагностичними групами після ІМТ

Була різниця в ШКФ, але не в ERPF між пацієнтами з гематологічними злоякісними новоутвореннями та пацієнтами з не злоякісними пухлинами в усі моменти часу. У пацієнтів із гематологічними злоякісними пухлинами показник СКФ був значно нижчим, ніж у пацієнтів із не злоякісними захворюваннями (Р = 0,01) (рис.4).

ШКФ змінюється з часом у різних діагностичних групах. Контури - значення контрольних суб’єктів ± 2 сд. Наведені середні значення з 95% довірчими інтервалами. Кількість пацієнтів у кожний момент часу вказується над віссю х (N = незлоякісні захворювання, A = апластична анемія та H = гематологічні злоякісні новоутворення).

Повнорозмірне зображення

Вплив ЧМТ на функцію нирок у пацієнтів після алогенної ІМТ

Більшість (169) пацієнтів отримували алогенну ІМТ. З них статус ЧМТ був доступний у 168 випадках. Сто п'ятнадцять пацієнтів (68%) отримували ЧМТ (група TBI +), а 53 пацієнти (32%) не отримували (група TBI). Не було суттєвої різниці в ШКФ або ERPF між групами TBI- і TBI + до BMT. Після BMT як ШКФ, так і ERPF були зменшені в обох групах порівняно з попередніми значеннями (P

Вплив TBI на ШКФ: a ) зміни ШКФ з часом у всіх пацієнтів із ЧМТ або без нього. Кількість пацієнтів у кожен момент часу вказується над віссю х . b ) Зміни ШКФ у цих 19 пацієнтів із ЧМТ та 24 пацієнтами із ЧМТ неодноразово обстежувались у всі моменти часу. Наведені середні значення з 95% довірчими інтервалами. Контури - це значення суб'єктів контролю ± 2 сд

Повнорозмірне зображення

Вплив донорського типу на функцію нирок

Жодного разу не було різниці в СКФ або ERPF між типами донорів (призначені проти невідповідних).

Вплив гострої РТПХ на функцію нирок

Хворі були розділені на дві групи за ступенем гострої РТПХ: група 1: РТПХ 0 - I (n = 135); група 2: РТПХ II-IV ступеня (n = 22). У третій групі ступінь не була відома (n = 30). У будь-який момент часу між цими групами не було виявлено різниці в ШКФ або ERPF (P = 0, 74).

обговорення

ШКФ оцінювали методом кліренсу інуліну, який вважається золотим стандартом. Більшість попередніх досліджень функції нирок після ВМТ засновані на оцінці рівня креатиніну в сироватці крові 15, 23 або прогнозуванні ШКФ із рівня креатиніну в сироватці крові за формулами 9, 10, 17, 18, 24, 25 або на оцінці ШКФ на основі ендогенний кліренс. ШКФ 26 вимірювали лише більш точними методами, такими як 51Cr-EDTA 16, 27 та одноразовим кліренсом інуліну в ряді досліджень. 28 У цьому дослідженні ми повідомляємо про зміни функції нирок після ІМТ, які були виявлені методом кліренсу інуліну, що включає техніку безперервної інфузії.

Ми виявили значне зниження ШКФ та ERPF при порівнянні даних до BMT та через 1 рік після BMT. Зменшення залишалося постійним протягом 10 років спостереження. Сорок один відсоток досліджуваних пацієнтів мав порушення функції нирок (ШКФ 29, коли через 1 рік після ВМТ було зафіксовано значне зменшення кількості хворих на ОЛЛ та ГМЛ. Patzer et al. 28 повідомили про значне зниження ШКФ через 1 рік після гематологічних стовбурових клітин трансплантація (HSCT), яка все ще була на місці. нормальний діапазон і який залишався незмінним протягом 2 років після HSCT, Kist-van Holthe та співавт. 10 також повідомили, що середня ШКФ зменшилась (із 110 до 85 мл/хв/1,73 м 2) Через 1 рік після BMT, але після першого року подальшого зниження не спостерігалося.

Хронічна ниркова недостатність є відомим ускладненням ММТ. Як повідомляється, субклінічна ниркова дисфункція є загальним явищем; Повідомлялося, що 56% пацієнтів мали зниження ШКФ> 20% під час тривалого спостереження після ІМТ. 17 Ми виявили подібні результати, як у наших пацієнтів, у 54% спостерігалося зниження ШКФ> 20% через 7 років після ІМТ. Повідомлялося, що в даний час у 5–28% тих, хто довго переживав ІМТ, розвивається хронічна ниркова дисфункція. 10, 14, 15, 23, 24, 25, 28 Це узгоджується з нашими результатами, коли ми виявили, що 11% пацієнтів мали ШКФ 10, 30 За деякими даними, існує кореляція між гострою та хронічною нирковою недостатністю після ІМТ. 9, 10 Однак кілька інших авторів не виявили, що гостра ниркова травма передбачає хронічну ниркову недостатність. 15, 16, 28

Існує кілька факторів ризику розвитку хронічного ураження нирок після ІМТ. По-перше, функція нирок може бути порушена до ІМТ, оскільки більшість хворих на злоякісні пухлини будуть піддані потенційно нефротоксичній хіміотерапії, антибіотикам або фунгостатикам. 15, 24, 26, 27, 28, 31 Це може пояснити знижений показник ШКФ, виявлений у наших пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями. Однак пошкодження нирок може розвинутися після ІМТ, навіть якщо функція нирок до події була в межах норми. 13 По-друге, BMT пов’язаний з кількома факторами, які можуть негативно вплинути на функцію нирок.

Щоб оцінити, чи пов’язана кондиціонуюча хіміотерапія з порушенням функції нирок, ми проаналізували вплив ІГ на режим кондиціонування. CY зазвичай використовується для кондиціонування, але відсутні дані про його вплив на функцію нирок. 25 Ми не виявили жодної кореляції між застосуванням CY та розвитком хронічного ураження нирок.

Показано, що порушення функції нирок після алогенної БМТ сильно пов’язане з наявністю гострої або хронічної РТПХ. 25 Навпаки, Кіст-ван Хольт та ін. 10 виявили сприятливий вплив GVHD на функцію нирок у реципієнтів BMT. У наших пацієнтів ми не виявили різниці у розвитку хронічної ниркової недостатності між випадками без або дуже легкої гострої РТПХ порівняно з випадками з клінічно значущою гострою РТПХ. Леблон та ін. 17 та Borg та співавт. 23 також не виявили зв'язку між GVHD та пізньою нирковою дисфункцією.

Леблон та ін. 17 не знайшли суттєвої різниці в ШКФ або ERPF між пацієнтами, які перенесли алогенну ІМТ та які не отримували циклоспорин А (CsA) принаймні 6 місяців. Ван Чому та ін. 15 виявили, що у 50% пацієнтів, які отримували CsA протягом 60 днів, розвинулась ниркова недостатність. Ноель та ін. 31 зазначено, що використання CsA суттєво сприяє захворюваності на гостру ниркову недостатність, але хронічна нефротоксичність CsA є рідкісною, оскільки CsA зазвичай виводиться через 6 місяців. Ми не проводили жодного аналізу на CsA, оскільки майже всі пацієнти отримували CsA, і в більшості випадків їх приймали через 9-12 місяців. Це може пояснити незначне збільшення ШКФ між 1 та 3 роками після ВМТ.

Леблон та ін. 17 повідомили, що показник ШКФ був значно нижчим у їхній алогенній групі BMT, ніж в групі аутологічних препаратів протягом 2 років спостереження. Ми не виявили ніякої різниці в цьому плані. Автологічна група BMT включала неоднорідну групу діагнозів, за винятком солідних пухлин (нейробластома, рабдоміосаркома), включаючи ті, для яких ауто-BMT більше не використовується (ALL, AML, лімфома).

На закінчення, у наших педіатричних пацієнтів режим лікування ЧМТ був фактором ризику розвитку хронічного ураження нирок після ІМТ. Ми не виявили жодної кореляції між розвитком хронічної ниркової недостатності та типом BMT, наявністю гострої РТПХ, ІГ у режимі кондиціонування або типом донора. У нашому дослідженні тести функцій клубочків проводили методом «золотого стандарту» з використанням безперервної інфузії інуліну та ПАУ. Однак ці методи, як правило, недоступні в клінічній практиці, і тому можуть бути використані інші методи, такі як кліренс іогексолу або ізотопні методи, такі як 99mTc -DTPA або 51Cr-EDTA. Іншим методом моніторингу функції нирок може бути (простий зразок крові) цистатин С. Пацієнтами з найвищим ризиком довготривалої ниркової недостатності є ті, кому трансплантують гематологічні злоякісні пухлини, і особливо ті, хто лікується ЧМТ. Зниження ШКФ зазвичай виявляється через 1 рік після трансплантації і залишається відносно стабільним. Тому ми рекомендуємо проводити тест на функцію нирок перед трансплантацією та через 1 рік після БМТ. Якщо СКФ клінічно значно знижений, оцінку можна повторити через 1-3 роки.