Доктор медицини, DRC Kft. Балатонфюред
кандидат медицини
Університет Земмельвейса III. s. Клініка внутрішніх хвороб
Діабет є величезною і зростаючою проблемою здоров'я для всього світу. В індустріальних країнах це вже одна з найбільших обтяжень бюджету охорони здоров’я, і в країнах, що розвиваються, можна очікувати вибухового зростання захворюваності на діабет. Прогнози прогнозують до 2025 р. 300 млн. Хворих на цукровий діабет, 95% з яких потрапляють до типу 2, тоді як решта є типом 1 і рідкішими підтипами (ВООЗ, 2000).
Про контроль рівня цукру в крові
Людський організм регулює рівень цукру в крові точно в надзвичайно вузьких межах. Глюкоза є найважливішим джерелом енергії для клітин. Аномально високий рівень цукру в крові, навпаки, призводить до процесів, що прискорюють старіння організму, розвиток артеріосклерозу, головним чином за рахунок посиленого зв’язування білків і глюкози (глікування білків).
Під час годування рівень цукру в крові підвищується, а підвищення рівня цукру в крові індукує збільшення секреції інсуліну в клітинах підшлункової залози. Інсулін потрапляє в печінку безпосередньо через ворітну вену, де вимірює вироблення глюкози в печінці (розпад глікогену зменшується, синтез глікогену збільшується), а потрапляючи в периферичний кровообіг, збільшує всмоктування глюкози в м’яз. Знижений рівень глюкози в крові вимірює вироблення інсуліну і відновлює рівновагу.
Для належного контролю рівня глюкози в крові потрібні як бета-клітини підшлункової залози, так і добре функціонуючі клітини печінки та м’язів. При регуляції рівня цукру в крові бета-клітинний датчик глюкози (фермент глюкокіназа), подальша передача сигналів, молекула інсуліну, периферичний рецептор інсуліну (рецептор інсуліну, сигнальний каскад, глюкозна клітина, глюкозна клітина). Фермент) відіграє ключову роль. Не можна також нехтувати тим, що перевантаження системи (переїдання, неправильний склад та зменшення енергоспоживання) також призводить до порушення метаболічного балансу вуглеводів та порушення регуляції.
Що таке діабет?
Діагноз діабету заснований на виявленні досить високого рівня цукру в крові. Однак розвиток аномально високого рівня цукру в крові може бути обумовлений будь-яким із вищезазначених факторів або їх комбінацією. Не завжди можна визначити причину, тобто етіологію, і те, що неправильно діяло лише на підставі клінічних симптомів при діагностиці високого рівня цукру в крові.
або гетерогенний синдром?
Стало зрозуміло, чому діабет був римою для генетиків: ми вивчали спадковість абсолютно різних захворювань. Чому залишилася їх рима? Це буде видно пізніше.
Вітчизняні дослідження з початку 1980-х років підтвердили аутоімунне походження діабету 1 типу, показавши історію системних аутоімунних захворювань, включаючи загальну причину запалення, ревматоїдний артрит. Накопичення у фоновому режимі загальними властивостями HLA (HLA B8/DR3 і HLA B15/DR4) (Pnnczйl, 1985).
Клінічний спектр аутоімунного діабету
Це одна з причин, чому діабет все ще є чутками для генетиків, оскільки ми знову стикаємося з проблемою недостатньо однорідних груп пацієнтів: усі науково оброблені групи пацієнтів повинні мати HLA-типізацію, аутоантитіло проти острівцевих клітин, тип діабет не завжди можна діагностувати клінічно.
На додаток до труднощів набору діабету, генетичним дослідженням заважає зростаюча неоднорідність окремих популяцій, що в даний час є найбільшою проблемою в Північній Америці: африканських, латиноамериканських, інших європейських, азіатських американців та їх змішуванні.
Методи генетичного тестування
Генетичне тестування на діабет може бути здійснено шляхом націлювання на поліморфізми в генах, які, як відомо, беруть участь в імунній регуляції, і в генах, які, як відомо, відіграють роль у регуляції секреції інсуліну та дії інсуліну, особливо молекул ферментів.
Генетичний аналіз також може бути розпочатий шляхом сліпого порівняння поліморфізмів цілого геному в групах осіб, які не хворі на діабет, з різними типами діабету. Для такого аналізу підходять мікросателіти (повторювані сегменти ДНК 16-60 основ) та однонуклеотидні поліморфізми (SNP).
Незрозумілий ефект гетерогенності різних груп населення може бути усунутий за допомогою контролю на основі сім'ї (як пацієнт, так і контроль походять з однієї сім'ї).
Ми можемо виконати аналіз зв'язків та аналіз асоціацій.
У дослідженні зв’язку ми дослідили, чи існували докази спільного (пов’язаного) переходу теоретичного хромосомного ділянки (локусу) та маркера (локусу) субодиниць захворювання у багатьох діабетиків. Потрібно обстеження сімей, в яких відомо як мінімум двоє хворих дітей. У разі випадкового успадкування генотип братів і сестер з точки зору всіх чотирьох (двох батьківських та двох материнських) алелів даного гена однаковий, у 50% обидва варіанти є загальними, у 25% обидва алелі є іншими. Якщо постраждалі від хвороби брати та сестри більшою мірою несуть пов'язані із захворюваннями алелі маркерів, це говорить про те, що може існувати зв'язок між маркерним алелем та хвороботворним локусом. Даний алель є захисним, якщо він зустрічається рідше у хворих братів і сестер, ніж очікувалося.
В ході аналізу асоціацій ми вивчаємо, чи виникає даний маркерний локус частіше чи рідше в групі пацієнтів, ніж у негативно виражених до захворювання, не пов’язаних між собою ознак. У цьому випадку сила асоціації може бути виражена відносним ризиком (RR): якщо RR> 1, це схильно, якщо RR s) - це ймовірність 2DM як середнього населення. Це значення, яке, за деякими даними, можна сказати лише 2,5 середнім або досить низьким, наприклад, у випадку однояйцевих близнюків, 1DM 15 зі значно нижчим конкордансом? s порівнюється зі значенням.
Таким чином, незважаючи на переконливі дані, що демонструють сильний генетичний фон 2DM, висока поширеність у популяції свідчить про те, що схильні штами слід шукати більше серед найпоширеніших генів з низьким рівнем проникнення, і, за словами Ніла Ріша з США. широко прийнятою моделлю дослідників є "кілька генів із середнім ефектом, що діють на полігональному тлі" (Risch, 2000).
Вплив навколишнього середовища та способу життя на ризик також не є незначним. Численні дослідження повідомляли про те, наскільки серйозно дієтичні компоненти та регулярні фізичні навантаження можуть впливати на розвиток діабету у осіб з однаковим генетичним походженням, але серед інших. Наприклад, у десятиліття після Другої світової війни захворюваність 2ДМ серед японських іммігрантів у США стала настільки ж високою, як і серед американців, хоча в Японії 2ДМ на той час вважалася рідкісною хворобою.
Вибуховий розвиток біотехнологій, процес "генного чіпа", розроблений в останні роки, і використання масивів олігонуклеотидів високої щільності значно прискорили як тестування ДНК, так і скринінг генів, які беруть участь у діабеті, і сприйнятливість діабетиків.
Оптимізм дослідників усього світу щодо вивчення генетичного фону діабету протягом останніх майже двадцяти років виявився надмірним. Незважаючи на величезні зусилля, дослідження генів, відповідальних за схильність до діабету, не дали особливих результатів, ми знаємо, що діабет 2 типу є наслідком гетерогенного, мультигенного захворювання, тобто ряду підтипів, і характеризується декількома типами.
За останні два десятиліття ми дізналися про діабет, успадкований за правилами Менделя, який має моногенне походження, тобто фенотип, наслідок мутації гена. На ці форми припадає близько 5% від загальної кількості 2DM (зі значними відмінностями в різних популяціях). Пацієнти можуть довго лікуватися без інсуліну, хвороба успадковується аутосомно-домінантно і проявляється в молодому віці, тому, виходячи з клінічних особливостей, цих пацієнтів класифікують у групу MODY (діабет зрілості, що починається молодий). Сьогодні з результатів досліджень генів відомо щонайменше сім генотипів.
Чи є HNF4 у хромосомі 20? (Печінковий ядерний фактор 4) викликає специфічну для захворювання дисфункцію клітин. HNF4? є HNF1? регулює експресію генів. HNF4? Вони регулюють транскрипцію ряду факторів транскрипції та ферментів, що беруть участь у метаболізмі ліпідів та вуглеводів. Фенотип пацієнтів дуже схожий на форму захворювання MODY3, але він проявляється пізніше, і проникнення дефекту гена нижче, 10-20% носіїв мутантного гена є нормальними для цукру в крові. Хвороба прогресує повільно, але з важкими мікросудинними ускладненнями. Чи є хвороба цікавою для мутанта HNF4? знижена трансактивація екзогенним агоністом жирних кислот, HNF4? ліганд, який представлятиме новий тип втручання при лікуванні MODY1 .
Глюкокіназа є інгібітором глюкози в β-клітинах, забезпечуючи вивільнення інсуліну, опосередковане глюкозою. Сьогодні вже відомо понад шістдесят мутацій гена глюкокінази, що призводить до аномальної секреції цукру та секреції інсуліну β-клітинами. Фенотип уражених осіб подібний, за винятком мутації, пов'язаної з гіперінсулінемією. Для мутацій генів глюкокінази характерно, що, наприклад, спостерігається незначне збільшення рівня глюкози в крові (2-годинне збільшення значення: значення 70%) у лінії навантаження глюкозою.
На додаток до генетичної інтерпретації числового фенотипу діабету, тим, хто бере участь у генетиці діабету, потрібно знайти генетичні маркери, які своєчасно прогнозують діабет, оскільки ефективну профілактику можна уявити лише за умови ризику заподіяння шкоди.
Генетичний фон діабету (та всіх генетично обумовлених захворювань) (навіть у моногенній формі) демонструє значну популяційну специфічність. Тобто виявлення генів (сходів) до схильності до діабету для більшості етнічних груп - це лише початок роботи. Це тоді, коли потрібно виявити виявлену «тенденцію» у власній популяції. Ця робота буде неможливою без набору ДНК нашої власної діабетичної популяції без зразка ДНК, придатного для тестування. Результати, обговорені тут, були отримані в країнах, де діабетики та їхні сім’ї збиралися та характеризувались десятиліттями (американські дослідники також у багатьох випадках використовують зразки ДНК французької, англійської та фінської: Ботнія; ЗЛЮЧЕННЯ); В Угорщині зразки пацієнтів типу 1 відбирають у Печі, тоді як зразок ДНК "Доктор Андраш Корбний" діабетиків типу 2 відбирають у Балатонфюреді. Було б величезним результатом угорського діабету, якби ці зразки були заповнені якомога швидше, щоб угорські дослідники мали доступ до відповідного тестового матеріалу, коли настане "час".
Іншим великим завданням генних досліджень є вирішення захворювання, генна терапія. Після першої експресії інсуліну в клітинних культурах у 1970-х роках було багато передбачень, що генетичні методи будуть використані для відновлення відсутньої продукції інсуліну. Однак складний процес зондування глюкози та секреції інсуліну тонко регулюється, але дослідникам ще належить вирішити невирішувані завдання. Покращені засоби та результати лікування захворювання насправді не виправдовували великих зусиль, традиційний залишався кращим, ніж спроби перенесення інсуліну.
Хоча генетичні експерименти не прогресували добре, можливість неогенезу на острові відкрила нову перспективу. Було встановлено, що, наприклад, ендокринні клітини в печінці можуть продукуватися специфічними для острова факторами транскрипції. Успішні експерименти на сьогоднішній день дозволяють припустити, що одного разу цей метод може вирішити проблему секреції цукру та секреції інсуліну на вимогу за умови, що можна буде вирішити аутоімунітет, який руйнує нові острови.
Ключові слова: генетика діабету, діабет 1 типу, діабет 2 типу
Таблиця 1 * Очікувана поява цукрового діабету 1 типу серед населення
і в сім'ї хворого на цукровий діабет (пробанд).
Література
ADA (2000): Діабет 2 типу у дітей та підлітків. Педіатрія. 105, 671-680.
Field, L. L. (2002): Дослідження генетичних зв’язків та асоціацій діабету 1 типу: виклики та винагороди. Діабетологія. 45, 21-35.
Гейл, Едвін А. М. (2001): Відкриття діабету 1 типу. Діабет. 50, 217-226.
Герман Роберт - Мійович, К. - Солтеш Гі (2003/aA): Роль генів HLA DR та DQ у розвитку генетичної схильності до діабету 1 типу в угорському населенні. Diabetologia Hungarica. 12, 165-175.
Герман Роберт - Кніп, М. - Вейхола, Р. - Сімлл, О. - Лайн, АП - Акерблом, Гонконг (2003/b): Часові зміни частоти генотипів HLA у хворих на діабет 1 типу - ознака збільшення Тиск навколишнього середовища. Діабетологія. 46, 420-425.
О'Рахіллі, Стів - Баррозу, І. - Варехам, Н. Дж. (2005): Генетичні фактори діабету 2 типу: Кінець початку. Наука. 307, 370-373.
Ріш, Ніл (2000): Пошук генетичних детермінант у новому тисячолітті. Природа. 405, 847-56
Pбnczйl Pбl - Falus A. - Merйtey K. - Romics L. - Gyódi É. - P. Vértes (1985): Сімейне накопичення цукрового діабету 1 типу та ревматоїдного артриту. Медичний тижневик. 126, 1281-1286.
Pбnczйl Pál - Tamás Halmos (1988): Клінічний спектр аутоімунного цукрового діабету 1 типу. Медичний тижневик. 129, 439-445.
Pбnczйl Pál - Hosszúfalusi N. - Bornemisza B. - Horvбth L. - Jбnoskuti L. - Füst Gy. Et al. (2001): Повільний аутоімунний діабет у дорослих (лада): частина клінічного спектру аутоімунного діабету 1 типу. Медичний тижневик. 145, 2571-2578.
Vatay Ágnes - Rajczy K. - Pozsonyi É. - Hosszúfalusi N. - Prohбszka Z. - Füst Gy. -Pбnczйl. П. (2002): Відмінності в генетичному фоні прихованого аутоімунного діабету у дорослих (LADA) та цукрового діабету 1 типу. Імунологічні листи. 84, 109-115.
Всесвітня організація охорони здоров’я (2000): Всесвітній звіт про охорону здоров’я 2000. ВООЗ, Женева
Зіммет, Пол (2003): Тягар діабету 2 типу: чи робимо ми достатньо? Діабет Метаб. 4, Pt2: 6S9-18.