Доктор Лайош Гечі, Національний інститут онкології

Варіанти лікування стійкого до кастрації раку простати різко змінилися за останні 3-5 років. На додаток до хіміотерапії другої лінії кабазитакселом, гормональні препарати показали свою ефективність і переносимість, а також позитивні результати до застосування доцетакселу при стійкому до кастрації раку передміхурової залози. У нашому резюме представлені результати досліджень COU-AA-302, PREVAIL та TROPIC. Застосування оптимальної послідовності доступних рецептур є предметом подальших досліджень. Відкриття прогностичних біомаркерів зменшить витрати на лікування та збільшить їх ефективність при допустимій токсичності.

онкологів

Терапевтичний ландшафт метастатичного кастраційно-стійкого раку простати кардинально змінився за останні 3-5 років. На додаток до кабазитакселу як другої лінії хіміотерапії, нові гормональні методи лікування продемонстрували ефективність та представили варіанти терапії, які краще переносяться після лікування доцетакселом. Нові дослідження з цими гормональними препаратами також продемонстрували позитивні результати до терапії доцетакселом у випадку стійкого до кастрації раку простати. Цей огляд представляє результати випробувань COU-AA-302, PREVAIL та TROPIC. Оптимальна послідовність цих агентів зараз підходить для цієї групи пацієнтів, які потребують подальших досліджень. Розробка прогнозних біомаркерів для кожної терапії дозволить зменшити витрати, покращити результати та оптимізувати токсичність.

Механізми стійкості при резистентному до кастрації раку простати


Нові варіанти гормонального лікування стійкого до кастрації раку простати перед хіміотерапією

Абіратерон ацетат

Абіратерон (АА) пригнічує вироблення андрогенів наднирковими, яєчковими та пухлинними клітинами, що потрібно для росту раку простати. Абіратерон є селективним інгібітором ферменту CYP17, зменшуючи вироблення андрогенів за рахунок багаторазових пригнічень синтезу стероїдів. Дефіцит андрогену призводить до гальмування росту пухлини, пригнічуючи поділ клітин, із збільшенням середньої виживаності пацієнта. Дослідження COU-AA-301 продемонструвало ефективність АА після лікування доцетакселом у пацієнтів, стійких до кастрації. Загальна виживаність (ОС), виживання без прогресування захворювання (ПФС) та усі вторинні кінцеві точки (час до прогресування ПСА, відповідь ПСА, контроль болю) АА + преднізолон привели до статистично значущої переваги перед лікуванням плацебо + преднізолон.

У дослідженні COU-AA-302 у плацебо-контрольованому, подвійному сліпому, рандомізованому, міжнародному дослідженні III фази брали участь 1088 пацієнтів з безсимптомними або легкими симптомами наївного стійкого до кастрації раку простати у загальному загальному стані (ECOG 0-1). Одна група пацієнтів (n: 546) отримувала пероральне лікування АА + преднізолоном, а інша - плацебо + преднізолоном (2х5 мг). Первинними кінцевими точками були радіологічні ПФС та ОС. За підсумковою оцінкою, після 49,2 місяців спостереження, ОС становила 34,7 проти 30,3 місяців на користь АА (ЧСС: 0,81, р = 0,00033). АА значно знижувала ризик смерті порівняно з плацебо. Середня тривалість лікування становила 13,8 місяців у групі АА, 8,3 місяці у групі плацебо, 7% проти 2% у групі плацебо, і 354 (65%) з 546 пацієнтів групи АА отримували плацебо. З 542 пацієнтів групи плацебо, 387 (71%) померли від прогресування захворювання, за ними слідували 238 пацієнтів у групі плацебо з 93 кросинговерами, 145 додаткових не досліджуваних методів лікування, 67% пацієнтів у групі АА, 80% - отримали одне або два додаткових лікування від групи плацебо, але різниці в лікуванні між цими двома групами не було.

У багатоваріантній оцінці вихідний ПСА, лактатдегідрогеназа, лужна фосфатаза, гемоглобін, наявність кісткових метастазів та вік пацієнта мали прогностичне значення для ОС. Ефект АА не залежав від шкали Глісона, а також тривалості профілактичного лікування гормонами. АА також суттєво затримав початок лікування опіатами від болю (с Хіміотерапія кастраційно-стійкого раку передміхурової залози після доцетакселу


Кабазитаксел (XRP6258) є напівсинтетичним таксаном, діефірним ізомером 10-деацетилбакатину III. Як і таксани, він зв’язується з тубулінами і пригнічує деполімеризацію мікротрубочок, поділ клітин шляхом зупинки клітинного циклу. Він показав низьку спорідненість до АТФ-залежного насоса (P-gp) і тому був обраний для подальших досліджень. Насос P-gp відповідає за стійкість до доцетакселу та паклітакселу, оскільки цей механізм викачує препарат із клітин, значно знижуючи його ефективність. Порівняно з попередніми двома попередниками, кабазитаксел також перетинає гематоенцефалічний бар’єр. Показано, що кабазитаксел є більш ефективним in vitro у ряді клітинних ліній пухлин миші та людини. стійкі до доцетакселу клітинні лінії. Клінічне випробування TROPIC являє собою подальший прогрес у лікуванні резистентних до кастрації пухлин передміхурової залози, демонструючи додаткове виживання при прогресуванні під час або після введення доцетакселу.


РЕЗЮМЕ

Останніми роками було досягнуто значного прогресу в медикаментозному лікуванні стійкого до кастрації раку простати. Тим не менше, хвороба все ще невиліковна. Метою лікування є збільшення виживання пацієнтів при збереженні хорошої якості життя. Незважаючи на те, що доступно кілька ефективних варіантів лікування, які покращують виживання пацієнтів на основі уроків, отриманих в результаті клінічних випробувань, оптимальна послідовність лікування невідома. Швидше за все, - внаслідок різних біологічних властивостей пухлини - вона може відрізнятися від людини до людини. Виявлення відповідних прогностичних біологічних маркерів може допомогти вам вибрати правильну терапію, що може зменшити витрати на лікування, підвищити його ефективність та забезпечити оптимальний профіль токсичності.

Опублікував: IME XIV. РІК ТОМ 1 СІЧНЯ-ЛЮТОГО 2015