Багато з вас, хто безпосередньо страждає на діабет, очікували значного прогресу та відповіді на питання, коли пацієнти зможуть контролювати рівень цукру за допомогою капсульованих острівців.

діабету

На жаль, це питання ще не має однозначної відповіді. Метою цієї статті є пояснити читачам журналу "Діабетик", яка ситуація зараз існує у світі щодо дослідження цієї теми, завдання Інституту полімерів САС, а також з'ясувати, в чому полягає складність рішення та чому це рішення ще не доступне.

Капсуляція острівців підшлункової залози

Ми привернули увагу інкапсуляції панкреатичних островів до уваги словацької громадськості приблизно шість років тому через різні засоби масової інформації, а також створення неінвестиційного фонду Cukrovka n.f. (www.cukrovkanf.sk; на цьому веб-сайті ми надаємо основну інформацію про нашу роботу та те, що відбувається у світі в темі трансплантації інкапсульованих острівців). Згодом це було зроблено після кількох років роботи над цією темою в Словаччині в Інституті полімерів Словацької академії наук приблизно з 2002 року.

Наша робота та можливість контролювати рівень цукру таким чином привернули увагу тих, хто стежить за новинками про нові технології вдосконалення контролю цукру. Я писав читачам журналу «Діабетик» про принцип використання інкапсульованих острівців для лікування діабету. 1-2/2012). Команда Інституту полімерів Словацької академії наук досі інтенсивно працює над цим дослідженням у співпраці з важливими світовими робочими місцями, які займаються цим питанням.

Лікування острівцями підшлункової залози

Принцип контролю рівня цукру в крові на острівцях підшлункової залози був сформульований сорок років тому. Цей принцип заснований на трансплантації функціональних острівців підшлункової залози хворому на цукровий діабет діабетом І типу, при цьому трансплантовані острівці постійно контролюють рівень цукру в крові як здорову підшлункову залозу.

Ці острівці повинні бути захищені від розпізнавання та знищення імунною системою. Першим способом захисту від імунної системи є імунодепресанти, схожі на трансплантацію різних органів тіла. В даний час це рішення проходить клінічні випробування. З тих пір успішно проводиться трансплантація острівців підшлункової залози людини в печінку 2000 р., Коли т. Зв Едмонтонський протокол у Канаді.

Острівці працюють в середньому 3 роки, а контроль цукру досягається у 44% хворих на цукровий діабет. Деякі бригади заявляють про пацієнтів, у яких рівень цукру в крові контролюється більше 5 років. Пересаджені острівці постійно забезпечують нормальний рівень цукру, сповільнюють, зупиняють і навіть коригують симптоми вторинних ускладнень, що виникають внаслідок діабету. В останні роки клінічні результати трансплантації острівців порівнянні з трансплантацією підшлункової залози цілим органом. Ці результати чітко вказують на те, що контроль рівня цукру трансплантованими острівцями є рішенням при лікуванні діабету.

Боротьба з імунітетом

Проблемою Едмонтонського протоколу є імунодепресанти, побічні ефекти яких небажані, і тому шукаються способи їх уникнення. В даний час основним принципом імунного захисту пересаджених острівців є їх інкапсуляція в напівпроникну мембрану. Мембрана пронизує інсулін, глюкозу, поживні речовини та кисень і перешкоджає проходженню імунної системи. Потім інкапсульовані острівці здатні довгостроково контролювати рівень цукру як острівці в здоровій підшлунковій залозі без необхідності прийому імунодепресантів.

Хоча принцип є простим і певним чином простим, пошук рішення виявився проблематичним. Хоча було показано, що клінічні випробування з некапсульованими острівцями призводять до довгострокових трансплантацій контролю цукру, на сьогоднішній день, незважаючи на кілька десятків клінічних випробувань за день, такого позитивного результату не вдалося досягти за допомогою інкапсульованих острівців.

Консорціум інкапсуляції JDRF

Фонд досліджень ювенального діабету, JDRF, є фондом, який в даний час є провідною організацією у галузі досліджень лікування діабету 1 типу (www.jdrf.org). У р. У 2013 році було створено Консорціум JDRF Encapsulation, який об'єднує академічні та корпоративні команди для прискорення рішень шляхом співпраці та обміну знаннями між різними експертними групами, що працюють над інкапсуляцією острівців підшлункової залози.

Дослідження зосереджено в основному на наступних напрямках:

(1) джерело клітин, що виробляють інсулін, їх життєздатність та функціональність після інкапсуляції та трансплантації, (2) матеріали для інкапсуляції клітин, що виробляють інсулін, у т.зв. мікрокапсули,

(3) матеріали для інкапсуляції клітин, що продукують інсулін, у т.зв. макрокапсули.

Примітка На веб-сайті JDRF представлено коротке відео https://vimeo.com/119461433, в якому зазначено принципи мікро- та макрокапсуляції острівців підшлункової залози.

Джерело клітин, що виробляють інсулін

З самого початку дослідження було ясно, що острівці підшлункової залози, ізольовані від підшлункової залози людських донорів, можуть бути недостатніми через кількість хворих на цукровий діабет, що в рази перевищує кількість донорів. Тому постійно багато уваги приділяється визначенню нових джерел клітин. Прогрес у клітинній біології за останні роки призвів до протоколів, в яких клітини, що виробляють інсулін, отримували з різних стовбурових клітин. У світі існує багато робочих місць, які займаються цією проблемою.

У січні 2016 року у співпраці з MIT, Harward, UIC Chicago та іншими основними установами була опублікована стаття в Nature Medicine, в якій описується використання інкапсульованих бета-клітин, отриманих із ембріональних стовбурових клітин людини. Це фундаментальна знахідка, оскільки можливо мати необмежену кількість клітин, а також підтвердила можливість контролю рівня цукру у експериментальних тварин після їх інкапсуляції в полімерні мікрокапсули.

Острівці, виділені із свинячої підшлункової залози, випробовувались як ще одне джерело клітин протягом декількох років, і ця стратегія також отримала визнання для клінічних випробувань (продукт Diabecell компанії Diatranz Otsuka Ltd, http://www.dolglobal.com). Загалом, робота з визначення джерела клітин, що виробляють інсулін, на основі концентрації глюкози, суттєво просунулась. Слід ще раз підкреслити, що контроль рівня цукру бета-клітинами, отриманими із стовбурових клітин, вимагає захисту від імунної системи шляхом інкапсуляції.

Імунний захист у мікрокапсулах

Кілька острівців підшлункової залози капсульовано у сферичні мікрокапсули розміром від 100 мікрометрів до міліметрів. Полімерні мікрокапсули були першим матеріалом, призначеним для імунного захисту пересаджених острівців, і інтерес до них інтенсивний і сьогодні. Серед іншого, це задокументовано в статтях, нещодавно опублікованих у журналі Nature, як з точки зору нових синтетичних можливостей отримання хімічно модифікованих желюючих матеріалів, що демонструють бажану біосумісність після імплантації, так і з точки зору геометрії мікрокапсул, де були отримані експериментальні докази, що більші розміри мікрокапсул забезпечують вищий ступінь біосумісності.

Досягнення необхідної біосумісності, тобто ступінь толерантності мікрокапсули як біоматеріалу при контакті з тканиною є основним питанням, на якому зосереджені сучасні дослідження. В останні роки клінічні трансплантації з інкапсульованими острівцями проводили хворим на цукровий діабет з діабетом І типу на робочих місцях у Перуджі, Італія (проф. Р. Калафіоре в 2006 і 2011 рр.), В Сіднеї, Австралія (проф. Б. Тух у 2009 р.), у Брюсселі, Бельгія (проф. Д. Піпелерс у 2013 р.) з людськими острівцями, та в Окленді, Нова Зеландія (Living Cell Technology Ltd, тепер Diatranz Otsuka Ltd, з Diabecell з 2010 р.) із свинячими острівцями.

Ці клінічні дослідження ні в якому разі не контролювали рівень цукру, а в деяких випадках досягали знижених станів гіпоглікемії. Загалом, ці клінічні випробування вважаються безпечними для пацієнта з точки зору трансплантації, але причина, чому інкапсульовані острівці не забезпечували регулювання цукру, залишається сумнівною. В даний час, крім біосумісності інкапсулюючого матеріалу та його фізико-хімічних характеристик, випробовуються питання виживання та функціонування інкапсульованих острівців. Важливо, щоб острівці були високоякісними, а після інкапсуляції та трансплантації мали достатній запас кисню, крім поживних речовин, і запобігали їх поступовій втраті функції та загибелі, в результаті чого з острівців виробляли низькомолекулярні речовини що стимулюють імунну відповідь.

Імунний захист острівців підшлункової залози в макрокапсулах

Іншими відомими в даний час клінічно випробуваними полімерними макрокапсулами є, зокрема, Encaptra® від Viacyte (www.viacyte.com) та система клітинних мішечків Sernova (www.sernova.com). Вони відрізняються між собою за матеріалами, способом імплантації та використовуваним джерелом клітин. У 2015 році Центр досліджень діабету в Маямі клінічно перевірив принцип BioHub, який використовував біологічно розкладається природний матеріал для захоплення острівців на сальнику пацієнта (http://www.diabetesresearch.org/biohub). У майбутньому розглядається поєднання принципу макрокапсул з мікрокапсуляцією або нанокапсуляцією (тобто покриттям окремих острівців полімерною мембраною) для досягнення поліпшеного імунного захисту острівців, інкапсульованих у макрокапсули.

Позиція Інституту полімерів SAS

Наукова група відділу розвитку біоматеріалів Інституту полімерів Словацької академії наук займає важливе місце у світі інкапсуляції панкреатичних острівців завдяки досвіду в галузі хімії полімерів, орієнтованому на розробку полімерних мікрокапсул та процес розвитку панкреатичного острівця інкапсуляція. Як член консорціуму Чиказького діабету, який був сформований близько 10 років тому під керівництвом проф. Дж. Оберхольцер з UIC Чикаго і за своїм принципом був попередником нинішнього Консорціуму інкапсуляції JDRF, ми отримали багатообіцяючі результати з мавпами та мікрокапсулами, виробленими в нашому інституті. Після утворення Консорціуму інкапсуляції JDRF ми подали проект, щоб продемонструвати в цій доклінічній моделі біосумісність матеріалу в цій доклінічній моделі для імунного захисту острівців, виділених із підшлункової залози мавпи, яка є моделлю для інкапсульованих острівців людини трансплантована людям.

Нам вдалося отримати цей проект та основні заходи між UIC Chicago, Інститутом полімерів SAS та NTNU Тронхейм в рамках Консорціуму інкапсуляції JDRF, який розпочався в 2015 році. Перші трансплантації мавпам привели до результатів, які вказували на недостатню стабільність використовуваних мікрокапсул та необхідність для підвищення якості до тих пір підготовлені мікрокапсули. В останні місяці ми працювали над оптимізацією процесу формулювання та інкапсуляції, більш детально розуміючи складний процес підготовки мікрокапсул, розробляючи кілька методологій систематичної характеристики підготовлених мікрокапсул та оптимізуючи процес інкапсуляції. Цей етап проекту ще раз продемонстрував нам, що це дуже складна наукова проблема, що вимагає набуття знань та систематичного наукового підходу. На даний момент ми близькі до того, щоб почати експерименти над приматами. У р. 2016 ми плануємо показати життєздатність та функціональність інкапсульованих пересаджених острівців у цій доклінічній моделі.

Частина нашої діяльності в рамках Консорціуму інкапсуляції JDRF полягає у наданні наших знань іншим членам консорціуму щодо використання та характеристики полімерних матеріалів, мікрокапсул та процесу інкапсуляції. Ці заходи вказують на важливу позицію Інституту полімерів Словацької академії наук у темі лікування діабету з капсульованими острівцями.

Інститут полімерів Словацької академії наук, за його участі в Консорціумі інкапсуляції Словацької академії наук та у довгостроковому спілкуванні з важливими робочими місцями у світі, виконує роль своєрідного моста між Словаччиною та сучасним світом тенденції у цій галузі. Використання глобальних знань та всіх необхідних знань є необхідною умовою для вирішення поточних питань та переходу до успішних клінічних випробувань, які призведуть до контролю цукру у хворих на цукровий діабет з інкапсульованими острівцями.