реферат

Епідемія ожиріння не зменшується, і жоден наркотик не перебуває під наглядом. Все частіше впливаючи на дітей та підлітків, він ризикує повернутися до великого прогресу, досягнутого в розвинених країнах минулого століття у галузі здорового та незалежного життя та створення соціальної гармонії та економічної продуктивності. Відкриття лептину більше десяти років тому принесло велику надію на припинення кризи ожиріння, подібно до того, як відкриття інсуліну, по суті, вилікувало діабет 1 типу півстоліття тому. Той факт, що цього не сталося, принаймні поки що, був предметом багатьох дискусій. Як можливо, що, здавалося б, ідеальний сигнал негативного зворотного зв'язку, що регулює ожиріння, дозволяє накопичувати надлишок жиру в організмі, і чому лікування лептином не повертає ожиріння?

У цьому короткому огляді ми будемо стверджувати, що невід'ємна асиметрія адаптивних реакцій на голод і бенкет може бути причиною того, що проста зміна харчового середовища може підштовхнути ожиріння населення вгору і призвести до збільшення поширеності ожиріння. Ми вивчимо літературу, що з’являється, яка показує, що низький вміст лептину разом з іншими гормонами та метаболітами, що сигналізують про відносне зменшення надходження поживних речовин, сильно стимулює нервову винагороду, мотивацію та механізми прийняття рішень, а також показує, як він використовується в сучасних умовах та способі життя. Ми стверджуємо, що гомеостатичний захист верхніх меж ожиріння по суті послаблюється генетичною схильністю та/або швидким та оборотним розвитком стійкості до метаболічних сигналів зворотного зв’язку, таких як лептин. Нарешті, ми окреслимо розподілену нервову систему, яка бере участь у регуляції апетиту та регулюванні енергетичного балансу, та наголошуємо на важливості перехресних переговорів між системами, традиційно пов’язаними з метаболічною регуляцією та процесами пізнання, винагороди та емоцій (рис. 1).

балансу

Повнорозмірне зображення

Міцний захист повноцінного харчування та нижня межа ожиріння

Забезпечення та наявність достатньої кількості енергії та необхідних поживних речовин забезпечується комплексною системою, що складається з безпечних надлишкових шляхів. Більші тварини, включаючи людей, можуть пережити значні періоди без їжі, спалюючи жир, що зберігається на великих складах, і зменшуючи енергетичні витрати. Меншим тваринам часто не вистачає значних запасів жиру і вони потрапляють у жах виживання. В обох випадках голод сильного вираження духу є принаймні спочатку. Для організації цих життєво-рятувальних реакцій ми покладаємось на точні внутрішні та зовнішні датчики, гнучкі та адаптивні інтегратори, які осмислюють всі ці різноманітні входи та потужні ефектори, які діють як на вхідні, так і на вихідні енергетичні плечі. баланс. Мозок є координатором цих спільних зусиль, щоб запобігти виснаженню поживних речовин і відновити енергопостачання. Обмеження їжі та виснаження жиру призводять до «голодного» мозку, який зайнятий їжею.

Дослідження в епоху відкриття лептину були зосереджені головним чином на "метаболічному мозку", який виявив деякі ключові нервові ланцюги в гіпоталамусі та задньому мозку. Зрозуміло, що нейроциркулятура гіпоталамусу має вирішальне значення для гомеостазу енергії тіла, на що вказує розвиток ожиріння або стрункості після втрати або посилення функціональних маніпуляцій з його основними компонентами (наприклад, посилання Шварца 3). В даний час вважається, що медіобазальний гіпоталамус є головним центром для визначення доступності поживних речовин та для створення інтегрованої адаптаційної реакції на відхилення від рівнів ожиріння, які є відповідними для певних внутрішніх та зовнішніх умов. 4, 5 Незважаючи на те, що ця схема передбачає, що багато хто регулює масу тіла та ожиріння у вузькій заданій точці, подібно до того, як термостат регулює кімнатну температуру, ця точка зору в основному відкинута на користь більш гнучкого контролера, який може навчитися з минулого досвіду. і адаптуватися до мінливих факторів навколишнього середовища (плаваюча уставка). Ймовірно, головною силою в "задумі" системи було постійне намагання знайти достатньо їжі, щоб вижити під час еволюції, що призвело до дуже міцного захисту нижньої межі ожиріння.

Однак, щоб зрозуміти, як метаболічна потреба перетворюється на сильну поведінку, яка успішно конкурує з іншими мотивованими способами поведінки, не можна нехтувати роллю "когнітивного та емоційного мозку".

Кортико-лімбічні шляхи узгоджують метаболічні потреби із зовнішнім світом

Зрозуміло, що нейросхеми, отримані від датчиків первинної енергії в дугоподібному ядрі, описані вище, зберігаються в набагато більшій нервовій системі, що дозволяє адаптувати та узгоджувати метаболічні потреби з вимогами та складностями переважаючого середовища. Наприклад, немає сенсу голодній тварині залишати нору, якщо ласка чекає надворі. Насправді більша частина мозку еволюціонувала, щоб піклуватися про голод у міру появи мобільних форм життя. Хоча закупівля продуктів харчування в нашому сучасному середовищі вже не є складною або потенційно небезпечною, протягом більшої частини останніх 5 мільйонів років це було складним завданням. Ще більш примітивні безхребетні, такі як медоносні бджоли та мурахи, використовують складні навігаційні та комунікаційні стратегії для забезпечення джерел їжі та забезпечення виживання як окремих людей, так і суспільства. 6, 7, 8

Ми згадаємо минулий досвід з їжею, особливо якщо досвід незвичайний. Зростаюча кількість досліджень свідчить про те, що уявлення про харчовий досвід формуються в орбітофронтальній корі, області префронтальної кори, яка отримує збіжну інформацію через всі сенсорні модальності. 9 Отже, уявлення містять низку сенсорних атрибутів, включаючи форму, колір, смак та смак, а також посилання на час, місце розташування, соціальний контекст, очікування витрат та вигод. 9, 10 Орбітофронтальна кора знаходиться в тісному контакті з іншими ділянками кори, особливо з передньою порожниною, перигінальною та енторінальною корами, а також з утвореннями гіпокампа та мигдаликами, які часто називають паралімбічною корою (огляд див. У Верхагені 9). ). У цих областях передбачається, що полімодальні подання доступні як робоча пам’ять для постійного оновлення.

Сильна основна мотивація або спонукання була необхідною, щоб залишити безпеку нори або печери та забезпечити поживні речовини в небезпечному середовищі хижаками та токсичними рослинами. Емоції розвинулись як механізм посилення корисних та придушення потенційно шкідливих подразників та поведінки. Наприклад, солодкий смак певної їжі та процес насичення пов’язані з позитивними емоціями, які посилюють мотиваційну мотивацію знаходити їжу та їсти. Подібно до сексуальної насолоди, почуття задоволення та благополуччя, викликані прийомом їжі, призводять до сильної мотивації знову взяти участь у цій поведінці. Значення винагороди за певну їжу пов’язане з іншими атрибутами у збережених поданнях, обговорених вище. Отже, життя полягає в тому, щоб дізнатися, як конкретні поведінкові реакції чи дії призводять до позитивних емоцій або винагород у майбутньому.

Розширений погляд на енергійний гомеостаз

Спочатку вважалося, що такі класичні сигнали зворотного зв'язку, як лептин, інсулін, кишкові гормони та поживні речовини, що циркулюють, діють переважно на декілька областей мозку, такі як конкретні частини гіпоталамуса та стовбура мозку. Однак останні дослідження показують, що ці метаболічні сигнали мають набагато більший вплив на роботу мозку.

Дієта людей із надмірною вагою або ожирінням має дуже високий рівень невдач, у більшості з них розвивається сильний апетит і необхідний рецидив. Механізми цієї парадоксальної поведінки не були чіткими. Очікується, що система гомеостатичного контролю працюватиме над добровільною втратою ваги, але це не ускладнить. Однак порівняння змін у мозковій діяльності, спричинених візуальними харчовими подразниками у людей із ожирінням до і після 10% втрати ваги за допомогою дієти, показало анатомію "голодного" мозку. Важливо зазначити, що після 10% втрати ваги ці особи все ще страждали ожирінням з надлишком жирової тканини. Хоча ми розглядали фотографії продуктів харчування, вони спричинили значно більші зміни в мозковій діяльності після цієї незначної втрати ваги. Хоча зміни активності були виявлені в традиційних гомеостатичних областях гіпоталамуса та стовбура мозку, на багато кортико-лімбічних областей, що беруть участь у когнітивних та емоційних функціях, найбільше впливає втрата ваги. Важливо, що більшість цих змін були повністю скасовані після введення лептину, а дієтичне лікування лептином збільшило здатність досягти мети зниження ваги та запобігти рецидиву у іншої групи пацієнтів із ожирінням. 27

Традиційний погляд на нейронні схеми, що регулюють енергетичний гомеостаз, поширився на нейронні механізми навчання та пам'яті, винагороди, уваги, прийняття рішень, настрою та емоційності. Адекватне постачання енергії просто надто важливо, щоб не брати участь у цих потужних нервових процесах. Щоб відрізнити їжу, керовану власними метаболічними сигналами голоду, від їжі, керовану гедонічними екологічними сигналами за відсутності метаболічної потреби, нещодавно були прийняті терміни "гомеостатичний" та "негомеостатичний" контроль апетиту. 28, 29, 30, 31 У світлі інтимних нейронних взаємодій між двома класами сигналів ця різниця може бути передчасною. Метаболічні сигнали можуть модулювати кортико-лімбічні системи, які беруть участь у вищих функціях мозку, а кортико-лімбічні системи можуть нести поведінкові/метаболічні ефекторні механізми, які контролюють енергетичний баланс. Разом вони служать одній меті - підтримувати оптимальне внутрішнє середовище в гармонії із зовнішнім світом.

Чому відгуки про поповнення поживних речовин сигналами не заважають ожирінню?

Слабкий захист верхніх меж маси тіла

Еволюційний тиск також існував для захисту верхніх меж ожиріння і, можливо, більшої маси тіла. Недоліки набору ваги очевидні у відносинах між здобиччю та хижаком - важчий гризун частіше стає здобиччю або пташиною здобиччю порівняно з бідним гризуном. Люди також були здобиччю більших хижаків, але тиск на виборку худорливості зник із застосуванням зброї, вогню та притулку. Втрата селективного тиску дозволила верхній межі ожиріння та вазі тіла бути зміщена вгору шляхом випадкових генетичних мутацій за останні 2 мільйони років. 32

Природний опір сигналам негативного зворотного зв'язку

Залежність маси тіла/ожиріння від умов навколишнього середовища не повинна дивувати, оскільки для тіла має сенс накопичувати зайву енергію в чорний день. Це показано на сезонних тваринах, для яких лептин неефективно пригнічує апетит влітку, коли їжі багато. Отже, сучасне людське середовище можна вважати еквівалентом безперервного "польоту" з природною стійкістю до лептину. До сучасної ери це "літо" було зруйновано зимами та голодом, які швидко відновили чутливість до лептину. Це, мабуть, підтверджує кращий успіх лікування лептином, якщо його вживати як добавку для полегшення обмеження їжі. 27, 38 Стан природної стійкості до лептину може бути досягнутий за рахунок збільшення експресії негативних модуляторів сигналізації рецептора лептину. Ці внутрішньоклітинні сигнальні молекули можуть діяти як швидкі молекулярні перемикачі для ввімкнення та вимкнення чутливості до лептину залежно від конкретної комбінації внутрішніх та зовнішніх факторів.

Сучасне середовище впливає на кортико-лімбічну систему, щоб надмірно стимулювати споживання їжі

Основними прямими екологічними факторами, які, як очікується, сприятимуть збільшенню споживання енергії, є доступність, розмір порцій, щільність енергії, смакові якості, різноманітність та наявність харчових стимулів. Інші важливі фактори, що опосередковано призводять до поганого вибору їжі та переїдання, виявляються в аграрній політиці, цінових стратегіях, соціально-економічному статусі, рівні освіти та вразливості. Потенційна обезогенна роль багатьох із цих факторів та рекомендації щодо їх вирішення нещодавно були досліджені (наприклад, Hill et al. 39; Harris et al. 40) і не будуть тут обговорюватися далі.

Незважаючи на те, що було проведено багато досліджень, що демонструють гострий вплив цих факторів навколишнього середовища на гостре споживання їжі (наприклад, Wansink et al. 41; Raynor і Wing 42), або кореляцію впливу таких факторів з індексом маси тіла, 43 контрольоване втручання Дослідження показали сукупний вплив на споживання їжі та збільшення ваги шляхом вибіркового зміни одного з цих факторів. В одному з таких контрольованих клінічних досліджень було показано, що збільшення розміру порцій призводить до суттєвого збільшення споживання енергії та збільшення ваги протягом 11 днів. Потрібно провести більше таких досліджень, щоб визначити відносну важливість кожного фактора та здатність взаємодіяти з іншими факторами у конкретних популяціях. Однак уже цілком зрозуміло, що сучасне харчове середовище не тільки змінилося, але й сприяє збільшенню споживання енергії та сидячій поведінці.

Сучасне середовище в першу чергу заважає вищим функціям мозку, таким як навчання та пам’ять, оптимізація винагороди, увага, планування та реалізація, організовані переважно в кортико-лімбічних ланцюгах. Як уже згадувалося вище, ці мозкові системи мають важливе значення для ефективних закупівель продуктів харчування і спеціально орієнтовані на рекламну галузь. 45, 46, 47 Як показують підсвідомі стимули, такі процеси створення та згадування пам'яті, оцінки винагороди та підготовки до мотивованих дій часто відбуваються поза свідомістю, а отже частково уникають свідомого виконавчого управління. 48, 49

висновки

Відносна неефективність сучасних фармакологічних та дієтичних підходів до запобігання або скасування ожиріння має сенс при розгляді складних та надлишкових нервових систем, що забезпечують міцну базову дієту. Нижній рівень маси тіла/ожиріння надійно захищений. Низький рівень лептину та інші сигнали, що виникають внаслідок недостатнього запасу поживних речовин, швидко перетворюють мозок на «голодну машину». Найменше відносне зниження нормальної поживності навіть при підвищеному рівні маси тіла викликає сильну реакцію. З іншого боку, рівень ваги верхньої частини тіла захищається лише слабко, особливо у осіб з генетично схильним захворюванням. Цей асиметричний шаблон реакції, при якому команда «їсти більше» переважає команду «припинити їсти», неминуче призводить до повільного і поступового збільшення ваги. Це не схоже на дію храпового домкрата, вплив великої кількості навколишнього середовища штовхає вагу тіла лише в одному напрямку - вгору.

Визнаючи, що в цьому сценарії основна причина ожиріння проявляється змінами в зміні навколишнього середовища та способу життя, терапія профілактики та лікування повинна спочатку зосереджуватися на зміні або виправленні деяких найбільш значущих змін. По-друге, розуміння нервових механізмів, що передають стимулятори навколишнього середовища на поведінкові дії, буде мати вирішальне значення для розвитку поведінкової модифікації та фармакологічних втручань. І останнє, але не менш важливе: розвиток фармакологічних або хірургічних інструментів для підтримки існуючих внутрішніх сигналів зворотного зв’язку або для збільшення їх сигнальної здатності також має продовжуватися.

Конфлікт інтересів

HR Berthoud придбаний у Pfizer Inc. плата за лекції та грантова підтримка від ImClone Inc. та Національний інститут охорони здоров’я. Решта авторів не підтверджують конфлікт інтересів.