Actas Dermo-Sifiliográfica - офіційне видання Іспанської академії дерматології та венерології (AEDV). Actas Dermo-Sifiliográfica, заснована в 1909 році, є найстарішим із щомісячних медичних журналів, що видаються в Іспанії. У 2006 році він був проіндексований у базі даних Medline, і він став одним із найсучасніших та найсучасніших засобів вираження іспанської медицини. Усі статті проходять суворий процес рецензування та ретельне редагування, як літературне, так і наукове. Поряд із класичними розділами «Оригіналів» та «Клінічних справ» виділяються «Огляди», «Справи для діагностики» та «Огляд книг». Таким чином, Actas Dermo-Sifiliográfica є важливою публікацією для тих, хто повинен бути в курсі всіх аспектів іспанської та світової дерматології.

Індексується у:

Medline, IME, Embase/Excerpta Medica, Embase, Toxline, Тези до кабіни, Здоров'я кабіни, NIm з раковинами, Serline: Biomed, Bibliomed, Pascal, Scopus, IBECS

Слідкуй за нами на:

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

  • Резюме
  • Ключові слова
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Резюме
  • Ключові слова
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Вступ
  • Їжачок сигнальний шлях
  • Молекулярні зміни в базаліомі
  • Мутації в згладжених
  • Мутації гена р53
  • Структура молекулярної експресії при базаліомі
  • Клінічні випробування з вісмодегібом
  • Клінічне випробування I фази
  • Клінічні випробування фази II
  • Вісмодегіб в особливих ситуаціях
  • Вісмодегіб і вагітність
  • Вісмодегіб у дитячої популяції
  • Вісмодегіб у геріатричній популяції
  • Механізми стійкості до вісмодегібу
  • Застосування вісмодегібу при інших пухлинах
  • Зміна в сигнальному шляху їжака при інших пухлинах
  • Завершення
  • Етичні обов'язки
  • Захист людей і тварин
  • Конфіденційність даних
  • Право на приватність та інформовану згоду
  • Конфлікт інтересів
  • Бібліографія

вісмодегіб

Вісмодегіб є першим селективним інгібітором сигнального шляху Їжака, затвердженим Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для лікування місцево-поширеного та метастатичного базаліоми (Erivedge, Genentech, січень 2012 р.). Цей препарат спеціально пов'язує та інактивує згладжений 7-трансмембранний рецептор (SMO), уповільнюючи активацію сімейства транскрипційних факторів, пов'язаного з гліомою онкогену (GLI), пригнічуючи проліферацію та ріст пухлини. Опубліковані на сьогодні дослідження оцінюють ефективність вісмодегібу на основі клінічних та рентгенологічних критеріїв, але ми маємо мало інформації щодо молекулярних основ, що обґрунтовує доведену клінічну ефективність препарату. Цей огляд намагається надати поточні дані щодо сигнального шляху Їжака, дані клінічних випробувань, проведених з вісмодегібом при лікуванні базаліоми та його застосуванні при інших типах пухлин.

У січні 2012 року вісмодегіб (Erivedge, виробник Genentech) став першим селективним інгібітором сигнального шляху «Їжачок», затвердженим Управлінням з контролю за продуктами та ліками США для лікування локально розвиненого та метастатичного базаліоми. Препарат вибірково пов'язується з Smoothened, 7-спіральним трансмембранним рецептором, тим самим пригнічуючи активацію факторів транскрипції сімейства онкогенів, асоційованих з гліомою, і пригнічує проліферацію та ріст пухлини. На сьогодні опубліковані дослідження оцінювали ефективність вісмодегібу відповідно до клінічних та рентгенологічних результатів, однак відомостей про молекулярні механізми, що підтверджують доведену клінічну ефективність препарату, мало. Цей огляд охопить останні дані про шлях передачі їжака та дані клінічних випробувань з вісмодегібом при лікуванні базаліоми, а також розгляне його використання при інших типах пухлин.

Базаліома (ОЦК) є найпоширенішою пухлиною шкіри з прогнозованою річною частотою захворювання від 0,1 до 0,5% 1. Складає 80% немеланомного раку шкіри.

Залежно від типу, локалізації пухлини та особливостей пацієнта існує безліч терапевтичних альтернатив, які включають електрокоагуляцію, кюретаж, кріотерапію, місцевий іміквімод, фотодинамічну терапію, хірургічну та променеву терапію. Однак у деяких випадках CBC є особливо агресивним і може метастазувати 2. Дотепер терапевтичні рекомендації щодо пухлин, які не піддаються ресектації, метастатичним або недоступним для променевої терапії, полягали у призначенні хіміотерапії на основі використання платини, 5-фторацилу, вінкристину, етоксиду, блеоміцину, метотрексату, циклофосфаміду та доксорубіцину окремо або в комбінації або Якщо це неможливо через наявність супутніх супутніх захворювань або несприятливих наслідків, застосування паліативного та допоміжного лікування. Хоча Пфайффер та ін. опублікували, що цисплатин був найефективнішим хіміотерапевтичним засобом, інші автори знайшли рівні або більш ефективні терапевтичні варіанти, такі як комбінація вінкристину, блеоміцину та преднізолону 3 .

Найближчим часом ці місцево поширені випадки, які не підлягають хірургічному лікуванню або променевій терапії, можуть контролюватися за допомогою вісмодегібу, інгібітора сигнального шляху їжака (Hh).

Їжачок сигнальний шлях

Перші статті, що стосуються шляху Hh, з’являються з ідентифікацією виправленого рецептора (PTCH) під час ембріогенного дослідження плодової мухи Drosophila melanogaster 4. Шлях Hh представляється вирішальним для нормального ембріонального розвитку дрозофіли, визначаючи сегментарну полярність та її нормальну морфологічну структуру.

Біннс та ін. опублікована за кілька років до епідемії циклопії у овець, яка полягала у розвитку вроджених дефектів, що характеризуються відсутністю лицьових структур середньої лінії та неділимого переднього мозку (голопрозенцефалія) 5. Етіологія цієї вади розвитку полягала в прийомі всередину рослини лілії під назвою Veratrum californicum під час вагітності, яка містить алкалоїдний стероїд під назвою циклопамін 6,7. Роками пізніше пряма роль циклопаміну як інгібітора шляху Hh була продемонстрована шляхом безпосереднього блокування одного із компонентів цього шляху, званого Smoothened (SMO) 8. Однак, хоча це було дуже важливим агентом для дослідження сигнального шляху Hh у доклінічних моделях, його низька оральна біодоступність та кислотна чутливість призвели до розвитку інших синтетичних та напівсинтетичних похідних з потенціалом для перорального прийому 9 .

Активація шляху Їжачка (Hh).

Як ми вже зазначали раніше, шлях Hh інактивується протягом дорослого життя і залишається функціональним лише в стовбурових клітинах, шкірі та волосяних фолікулах. Дослідження in vitro та in vivo показали, як аберрантна реактивація шляху Hh активує гени, що сприяють проліферації клітин, що призводить до різних типів пухлин, таких як медуллобластома, рабдоміосаркома, меланома, рак підшлункової залози, молочної залози, легенів, печінки, шлунку та CBC 16.17. Тому інгібування факторів транскрипції GLI було запропоновано як нову та перспективну терапевтичну зброю для різних типів пухлин.

Механізмів, за допомогою яких може відбуватися збільшення активації шляху Hh, в основному 2. З одного боку, відбувається збільшення експресії білків лігандів Hh, що безпосередньо призводить до збільшення сигналізації. З іншого боку, генетичні зміни в PTCH1 та SMO, що породжують конститутивно активовані рецептори, також означатимуть збільшення передачі сигналу по цьому шляху.

Молекулярні зміни базаліоми

У випадку придбаних CBC, ці мутації в обох алелях викликані постнатальними образами, такими як УФ-випромінювання, рентген, хімічний канцерогенез або випадкові генетичні зміни. На відміну від цього, у пацієнтів з СНБ спостерігається більша сприйнятливість до туморогенезу, оскільки одна з мутацій успадковується в зародковій лінії і вимагає лише набутої мутації в іншому алелі для втрати гетерозиготності. Щодо мутацій PTCH, мутації були виявлені у 3 пухлинах, кожна з яких в іншому екзоні гена. В одному випадку мутація призводить до заміщення амінокислот, в іншому - поява стоп-кодону, а в третьому - втрати структури читання. Ці мутації не є тими, які характерно пов’язані з перебуванням на сонці та викликані УФ.

У випадку пацієнтів із СНБ мутації були виявлені у 8 екзонах у 13 із 86 пацієнтів. Найчастіше зустрічаються мутації - мутації з втратою кадрів, що призводить до генетичних продуктів з передчасним припиненням.

Мутації в згладженому

Відповідно до запропонованої моделі інгібування SMO за допомогою PTCH у присутності Sh, SMO може бути в активній формі лише за відсутності Sh. На відміну від цього, у пацієнтів із спорадичним ОЦК виявлено наявність мутацій, що активують соматичну нісенітницю в гені SMO, що призводить до того, що SMO діє як онкоген. З метою перевірки онкогенного потенціалу SMO Xie та співавт. встановлено, що надмірна експресія мутованих SMO в епідермісі трансгенних мишей призводить до утворення епідермальних змін, подібних до CBC, з фенотипом, подібним до отриманого у трансгенних мишей, які надмірно експресують диких Sh 19,21 .

Мутації гена р53

На додаток до мутацій PTCH, мутації p53 є загальними у CBC. У дослідженні Ling et al. 22 мікродисекторованих зразка пухлин та сусідньої здорової шкіри були вивчені з метою проведення ПЛР та аналізу секвенування, в якому було виявлено алельну втрату виправленого локусу у 6/8 спорадичних ОЦК та 17/19 спадкових пухлин, тоді як мутації р53 вони були виявлені у всіх спорадичних випадках і лише в 7/20 спадкових випадках. Мутації, виявлені у p53 у спадковому BCC, включали окремі делеції нуклеотидів та атипові заміни подвійної основи порівняно із моделлю місенс-мутацій, індукованих ультрафіолетом у спорадичних випадках. Висока частота як мутацій, так і їх співіснування свідчить про те, що генетичні зміни у виправлених генах та генах p53 важливі для розвитку ОЦК.

Структура молекулярної експресії при базаліомі

В аналізі профілю експресії гена CBC, проведеному Bonifas et al. 23, порівняно зі звичайною шкірою, CBC експресують високий рівень мРНК PTCH1, GLI1, HIP, WNT2B та WNT5a, низький рівень c-Myc, c-fos та мРНК WNT4. Ці зміни свідчать про те, що мутації в шляху Hh відіграють фундаментальну роль у канцерогенезі CBC. На кількісному рівні мРНК PTCH1, GLI1 та HIP здаються найвищими у цього типу пухлини. Ген HIP кодує білок, що має здатність пов'язувати Sh зі слабкістю, подібною до PTCH1, так що високі рівні його мРНК у CBC вказують на те, що функція цього білка може бути ключовою у шляху передачі сигналу Hh у людини.

Клінічні випробування з вісмодегібом

Вісмодегіб (GDC-0449) - це перший препарат, затверджений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) з січня 2012 року для лікування місцево поширеного ОЦК не внаслідок хірургічного втручання чи променевої терапії, а також для метастатичного ОЦК (Erivedge, Genentech, січень 2012 р.). Це молекула, яка належить до сімейства 2-арилпіридинів та інгібує шлях Hh, блокуючи активацію SMO 3 .

На сьогоднішній день опубліковано клінічне випробування I фази та 2 випробування II фази щодо використання вісмодегібу у пацієнтів із розвиненим та/або метастатичним ОЦК (табл. 1).

Короткий зміст клінічних випробувань, розроблених з використанням вісмодегібу

Автори Пробна фаза N пацієнтів з ОЦК ВідповідьЧастота відповіді
THE М RC RP І P THE М
Фон Гофф та ін. 24 Я п’ятнадцять 18 2 (LA) 9 (M) + 7 (LA) 7 (M) + 4 (LA) 2 (M) + 2 (LA) 60% п'ятдесят%
Секуліч та ін. 25 II 71 33 13 (LA) 14 (LA) + 10 (M) 43% 30,3%
Танг та ін. 26 II 42 пацієнти з синдромом Горліна Зменшення кількості CBC (2 проти 29) та менша кількість операцій (0,31 проти 4,4)

CBC: базаліома; Е: стабільне захворювання; LA: місцево просунутий; М: метастатичний; Р: прогресування пухлини; RC: повна відповідь; RP: часткова відповідь.

Клінічні випробування фази II

Вісмодегіб в особливих ситуаціях Вісмодегіб і вагітність

FDA вважає, що вісмодегіб вважається категорією D. У дослідженнях на щурах спостерігали тератогенність при застосуванні 20% рекомендованої добової дози для людей, що включала появу черепно-лицевих аномалій, відкритої промежини та пальцевих злиття 27 .

Вісмодегіб у дитячої популяції

Ефективність та безпека вісмодегібу не оцінювались у педіатричної популяції людей. У дослідженнях на тваринах спостерігались різні відхилення при застосуванні доз від 20 до 40% від рекомендованої добової дози у дорослих із появою раннього закриття епіфізарії та відхиленнями у розвитку зубних рядів 27 .

Вісмодегіб у геріатричній популяції

На сьогоднішній день ми не маємо достатньої кількості пацієнтів віком ≥ 65 років, які брали участь у клінічних випробуваннях, щоб визначити відмінності щодо фармакокінетики, безпеки чи ефективності серед гериатричної популяції. Оскільки більшість метастатичних та/або локально поширених ОЦК спостерігаються у пацієнтів старшого віку, для оцінки цих даних слід провести подальші постмаркетингові дослідження 28 .

Механізми стійкості до вісмодегібу

Застосування вісмодегібу при інших пухлинах Зміна в сигнальному шляху Їжачка при інших пухлинах

В останнє десятиліття відбувся важливий прогрес у розумінні функцій та механізмів дії білків Hh у розвитку раку. Хоча не всі механізми сигнального шляху Hh вивчені до кінця, очевидно, що аберантний шлях Hh сприяє зростанню та проліферації пухлини, а також збільшує її агресивність та частоту метастазування. Таким чином, інгібування шляху Hh є перспективним та селективним новим підходом до лікування деяких запущених злоякісних захворювань, таких як ОЦК та медулобластома, серед інших. Початкові клінічні випробування, проведені з пероральним антагоністом SMO GDC-0449, демонструють хорошу ефективність та безпеку при ОЦК та медуллобластомі. Ці попередні дослідження заклали основи використання цих інгібіторів при інших видах раку, клінічне випробування яких ми опублікували в літературі з багатообіцяючими результатами; однак необхідний додатковий досвід, щоб мати змогу реально оцінити його довгострокову ефективність, час прийому та можливу появу нових побічних ефектів.

Етичні обов'язки Захист людей і тварин

Автори заявляють, що для цього дослідження не проводились експерименти на людях чи тваринах.

Конфіденційність даних

Автори заявляють, що вони дотримувались протоколів свого робочого центру з публікації даних про пацієнтів і що всі пацієнти, включені в дослідження, отримали достатньо інформації та дали письмову інформовану згоду на участь у згаданому дослідженні.

Право на приватність та інформовану згоду

Автори заявляють, що в цій статті немає даних про пацієнтів.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.