Журнал Nature публікує роботу, яка розкриває участь гена під назвою IRX3 у збільшенні маси тіла мишей та людей. Вчені, в тому числі чиліець, який працює в дослідницькому центрі в Севільї, виявили, що миші без цього гена не товстіють, навіть якщо їдять шкідливу їжу. Знання цього допоможе розробити нові препарати проти ожиріння та діабету.

розкривають

На зображенні миша з важким ожирінням у дослідницькій лабораторії метаболізму Університетської клініки Наварри./Сара Бесерріл

Дослідження, що досліджують генетичні основи ожиріння, вказують на ген, який називається FTO, як одну з основних генетичних причин цієї хвороби. Вже визначено до 75 місць у геномі, що беруть участь у збільшенні маси тіла, але проста зміна лише одного з основних будівельних блоків, що складають FTO, вважається однією з найбільш мутацій, пов’язаних із ожирінням.

Зараз міжнародна співпраця, сформована університетами США, Канади та Іспанії, дійшла висновку, що існує ще один ген "винуватця", який, як видається, є справжнім функціональним геном ожиріння.

У технічному плані вони виявили, що певні мутації FTO, пов'язані з ожирінням, насправді не активізують експресію цього гена, а, скоріше, іншу, розташовану за тисячу одиниць, IRX3.

"Будь-яка зв'язок між FTO та ожирінням є результатом впливу IRX3"

"Наші дані свідчать про те, що IRX3 контролює масу тіла і регулює склад тіла", - стверджує генетик Марсело Нобрега з Чиказького університету та один з авторів дослідження; і додає: "Будь-яка зв'язок між FTO та ожирінням є результатом впливу IRX3".

Ця мультидисциплінарна робота, опублікована сьогодні в журналі Nature, також виявляє, що миші, яким не вистачає цього гена, худші, зменшуючи масу тіла на 25-30% через втрату білого жиру та підвищений рівень метаболізму.

Некодуючі ділянки гена, звані також інтронами, - це ті, які не несуть інформації про синтез білка. Деякі з цих інтронів не відомі тим, для чого вони призначені, а інші - вони регулюють спосіб експресії генів.

Вчені спостерігали на мишах, що мутації в інтронах FTO, пов'язані з ожирінням, впливають не на його експресію, а на нову віддалену гену. "Натомість ми виявили, що промотор гена IRX3, гена, що знаходиться за сотні тисяч пар основ, пов'язаний з цими інтронами", - пояснює чиліець Хосе Луїс Гомес-Скармета, співавтор дослідження та генетик Центру. Андалузький відділ біології розвитку (UPO-CSIC), Севілья.

Щоб забезпечити фізичну взаємодію між двома регіонами, дослідники застосували техніку, яка називається захопленням конформації хроматину. Вивчивши цей взаємозв'язок на мишах, вони виявили подібну модель взаємодії у людей, проаналізувавши дані проекту ENCODE, що було підтверджено експериментами в клітинах людини.

Використовуючи дані 153 зразків мозку від людей європейського походження, вони підтвердили результати у гризунів: сам ген FTO відіграє лише регулюючу роль. "Комутатори, які контролюють IRX3, знаходяться всередині гена FTO", - говорить Нобрега.

Загалом вони підтвердили, що ця взаємодія відбувається у людей, мишей та даніо, припускаючи, що цей механізм еволюційно зберігався в геномі.

Експерименти

Наступним експериментом для підтвердження ролі IRX3 у ожирінні було створення мишей, які не експресували цей ген для спостереження за їх анатомією. Хоча їх годували з високим вмістом жиру, миші без IRX3 підтримували свою вагу та рівень ліпідів, тоді як звичайні миші, які піддавались тій самій дієті, набирали вагу, поки маса не подвоїлася. "Крім того, вони мали кращу здатність захоплювати глюкозу і були більш захищені від діабету", - говорить Чін-Чунг Хуей, інший з авторів дослідження та генетик з Університету Торонто.

"IRX3, ймовірно, є важливим регулятором в рамках генетичних програм клітин"

Крім того, дослідники виявили, що миші, у яких змінений ген IRX3 експресувався в гіпоталамусі, області мозку, яка, як відомо, регулює апетит та витрати енергії, були такими ж худими, як миші з дефіцитом IRX3.

Гіпоталамічна функція IRX3, мабуть, контролює масу тіла цих тварин, що вказує на те, що генетична схильність до ожиріння частково контролюється мозку.

Ген IRX3 бере участь у багатьох регуляторних процесах у клітинах у всьому організмі, а не лише в гіпоталамусі. В даний час Нобрега та його команда досліджують, як IRX3 взаємодіє з генами та молекулами, які він регулює.

"IRX3, мабуть, є важливим регулятором генетичних програм клітин", - говорить Нобрега. "Ми зацікавлені визначити, де і як він діє, щоб визначити цілі IRX3, які стануть новими препаратами проти ожиріння та діабету", - підсумовує керівник групи.

Бібліографічна довідка:

Марсело Нобрега, Чі-Чунг Хуей, Хосе Луїс Гомес-Скармета та ін. "Варіанти, пов’язані з ожирінням, у межах FTO утворюють дальні функціональні зв’язки з IRX3". Природа. 2014 рік