Підвищений ризик ускладнень венозної тромбоемболії (ВТЕ) при злоякісних пухлинах є загальновідомим фактом. Також відомо, що ВТЕ негативно впливає на прогноз онкологічних хворих. Одним із можливих пояснень гіперкоагуляції, що спостерігається при злоякісних пухлинах, є підвищена продукція та експресія факторів згортання, які, однак, також впливають на біологію пухлини за допомогою ряду механізмів.
Ще в 19 столітті було описано зв’язок між раком та підвищеною згортанням крові, а саме це венозні тромбоемболічні події частіше зустрічаються при активних злоякісних пухлинах (VTE) ускладнення. Пацієнти з ВТЕ в анамнезі мають ще більший ризик тромбозів, пов'язаних з раком. Вищий ризик тромбоемболії порівняно з нераковою популяцією спостерігався у ряду пухлин (гліобластома, шлунок підшлункової залози, легені, товста кишка). ВТЕ - друга найпоширеніша причина смерті у цих пацієнтів після метастазування. Виживання пацієнтів із злоякісною пухлиною, пов’язаною з ВТЕ, у перший рік після діагностики становить лише третину пацієнтів без ускладнення ВТЕ.
Хворі на рак із ВТЕ його гірший прогноз можна пояснити кількома факторами. У цих пацієнтів часто спостерігається більш високий рівень клітинних та циркулюючих факторів згортання крові, що може збільшити ризик летальних випадків ВТЕ. Однак було показано, що підвищений рівень деяких факторів згортання крові (фактор повної довжини тканини, flTF; альтернативний фактор зрощування тканин, asTF; фактор VII, FVII; тромбін) впливає на процеси, важливі для прогресування пухлини, такі як ангіогенез, метастазування або імуномодуляція.
Тканинний фактор (TF) і TF-залежна сигналізація
TF - це трансмембранний глікопротеїн, який експресується на субендотеліальних клітинах. В даний час широко прийнято вважати, що ТФ є ланкою між згортанням крові та злоякісними пухлинами. Надмірна експресія TF при злоякісних новоутвореннях пов’язана з поганою виживаністю.
Надмірна експресія TF зазвичай спостерігається у пухлинах, що мають специфічні мутації певних онкогенів (KRAS, c-Met) або генів супресорів пухлини (p53, PTEN).
Тут надмірна експресія TF у зразках тканин пухлини підвищує ризик розвитку ВТЕ у багатьох пухлинах (рак легенів, плоскоклітинний рак шиї, рак підшлункової залози). На додаток до своєї ролі в коагуляції, комплекс TF з активованим фактором VII, опосередкований активованим протеазою рецептором-2 (PAR-2), сприяє внутрішньоклітинній передачі сигналів. Показано сильний зв’язок між надмірною експресією рецепторів PAR та агресивною поведінкою пухлинних клітин.
На додаток до сприяння первинному росту пухлини, ТФ також відіграє вирішальну роль у розвитку метастазів, що було продемонстровано в ряді пухлин (підшлункова залоза, молочна залоза, легені, стравохід, меланома). У той час, як TF-залежний ріст пухлини залежить від активації PAR-2, розвиток TF-залежних віддалених метастазів пов'язаний з виробленням тромбіну.
Ектопічний фактор VII (FVII)
Здається, що активований TF + комплекс FVII відіграє ключову роль у проонкогенних механізмах, таких як ангіогенез, виживання клітин, міграція та інвазія. Ектопічна експресія FVII спостерігалася в клітинах гепатоцелюлярної карциноми, раку сечового міхура, раку яєчників та тканинах раку гортані. Також було показано, що позаматкова FVII індукує розвиток метастазів та посилення інфільтрації пухлини при раку яєчників, колоректальної та молочної залоз, хоча точний механізм не з’ясований.
Альтернативний фактор зрощування тканин (asTF)
Альтернативний фактор зрощування тканин (asTF) є ізоформою TF, виявленою в 2003 році. Підвищена експресія АТ була описана при деяких видах раку (молочна залоза, колоректальний, гліобластома, меланома, шлунковий та плоскоклітинний карциноми). Однак прогресування пухлини та залежність від інтегрину посилення ангіогенезу спостерігали в клітинних лініях, що експресують asTF.
Хоча секреція пухлини як ТФ може впливати на розвиток тромбозів у онкологічних хворих, це питання все ще перебуває на професійному обговоренні.
Коефіцієнт X (FX)
Роль FX у прогресуванні пухлини ще не зрозуміла. Однак є все більше доказів про роль FX у пухлинно-асоційованому тромбозі. Деякі дослідження показали наявність FX у клітинах раку легенів товстої кишки, шлунка, молочної залози та недрібноклітинних клітин. Крім того, за допомогою імуногістохімії FXa часто виявляли у зразках тканин дрібноклітинного раку легенів, нирково-клітинного раку та меланоми. Інші дослідження також показали, що FXa відіграє певну роль у міграції та виживанні клітин.
Тромбін
Тромбін є ключовим фактором згортання крові. Однак, взаємодіючи з різними клітинами, він впливає на широкий спектр клітинних процесів, включаючи проліферацію, ангіогенез, запалення, ембріональний розвиток та прогресування, ріст, інвазію та метастазування в пухлинах.
Клітини пухлини можуть активувати тромбін безпосередньо, виробляючи прокоагулянтні фактори, або побічно, виробляючи цитокіни, запальні білки, протеази та TF + MPs.
Тромбін активує тромбоцити, утворення фібрину, передачу сигналів PAR-1 та деградацію позаклітинного матриксу (ECM). Ці процеси відіграють значну роль в ангіогенезі, що дозволяє припустити, що сам тромбін відіграє ключову роль у важливому процесі біологічної пухлини - ангіогенезі.
Таким чином, Зростає кількість доказів того, що ектопічно виражені фактори згортання крові у хворих на злоякісні новоутворення вони не тільки підвищують ризик тромбоутворення, але і вони також впливають на прогресування пухлини. Однак необхідні подальші дослідження, щоб краще зрозуміти роль факторів згортання крові у прогресуванні злоякісних процесів.
(Джерело: Ünlü B, Versteeg HH Вплив експресованих пухлиною факторів згортання на прогресування раку та венозний тромбоз: чи є ключовий фактор? Дослідження тромбозу 133 S2 [2014] S76 - S84)