Метформін застосовували під час вагітності більше 40 років, але навіть сьогодні є обмежені достовірні дані, хоча вплив метформіну на вагітність у плодів та новонароджених вивчався в кількох рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) протягом останніх років. (Г.С.)

Пояснення скорочень та понять

1. Вплив діабету на ембріон

Під час нормального розвитку ембріон ссавців після ранньої імплантації є фізіологічно гіпоксичним з концентрацією кисню 2–8%. При діабеті гіперглікемія матері (підвищений рівень цукру в крові) збільшує метаболізм глюкози ембріона, а це ще більше зменшує ембріональний кисень, викликаючи надмірну гіпоксію ембріона. Це одна з важливих причин того, що ризик вроджених розладів при діабеті матері перевищує три-п’ять разів. У ембріонів людини вади розвитку розвиваються протягом перших 6 тижнів вагітності, що збігається з початком формування органів. Більшість систем органів, що розвиваються, може зазнати впливу діабету матері, але найпоширенішими є дефекти нервової трубки та аномалії розвитку.

2. А Теоретичні основи шкідливого впливу метформіну

Теоретично метформін може бути шкідливим для фенотипу та росту плоду за допомогою декількох механізмів. Два з них слід виділити:

1. Одним із механізмів дії метформіну є стимулювання активності АМФК у кишечнику, печінці та жировій тканині. AMPK - це фермент, який відіграє роль в енергетичному гомеостазі клітин, в основному в активації поглинання та окислення глюкози та жирних кислот.

На підставі досліджень на тваринах цукровий діабет під час вагітності підвищує активність ембріональної АМРК (активованої аденозину монофосфатом протеїнкінази), що може збільшити ризик вроджених розладів. Однак подальші дослідження також показали, що метформін у матері та плаценти не впливав на активність ембріональної AMPK, а отже, цей механізм не повинен впливати на розвиток вроджених аномалій.

2. Ще один ефект метформіну подібний до ефекту антифолатних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки фолієва кислота відіграє важливу роль у профілактиці розладів нервової трубки (та інших). Теоретично метформін може збільшити ризик розвитку зародків, включаючи дефекти нервової трубки, через його вплив на метаболізм фолієвої кислоти.

3. Дослідження безпеки застосування метформіну на ранніх термінах вагітності

Початкові дослідження, що вивчали вплив метформіну, були методологічно низької якості, обробляли лише невелику кількість випадків. Тому було важко окремо оцінити потенційні тератогенні ефекти метформіну від ризику вроджених вад розвитку внаслідок гіперглікемії матері. Подібним чином дослідження на тваринах не дали остаточного результату, хоча дослідження на тваринах не показали, що метформін збільшує ризик ембріопатії.

При синдромі полікістозу яєчників резистентність до інсуліну, пов’язана з підвищеним рівнем інсуліну, сприяє втраті синдрому плодом на ранніх термінах вагітності. Тому теоретично підвищується можливість того, що метформін, який застосовується під час вагітності, зменшує ризик втрати вагітності на ранніх термінах за рахунок зменшення гіперінсулінемії.

На основі теоретичних міркувань було розпочато дослідження з метою з'ясування проблеми.

У дослідженні 2002 року шістдесят п’ять жінок отримували метформін під час вагітності (група метформіну), а 31 жінка не отримувала лікування (контрольна група). Частота ранніх втрат вагітності становила 8,8% у групі метформіну (6 із 68 вагітностей) порівняно з 41,9% (31 із 13 вагітностей) у контрольній групі (Р

На основі метааналізу, проведеного в 2014 році, який обробив дані 351 жінки із СПКЯ, які приймали метформін під час вагітності на ранніх термінах, не було виявлено, що метформін збільшував частоту вроджених вад розвитку. Співвідношення шансів: 0,86 [95% ДІ: 0,18-4,08]. Однак до результату все ще потрібно ставитися обережно через відносно невелику кількість випадків. (Тому довірчий інтервал широкий.)

вплив

(джерело: Depositphotos_60942921_s-2019.jpg)

Застосування метформіну для стимуляції овуляції (індукції овуляції) також оцінювали у пацієнтів із СПКЯ. Його використання виявляється нейтральним з точки зору частоти викиднів, хоча існують також дані щодо зменшення ймовірності викидня та порівняно з плацебо при застосуванні у комбінації з кломіфеном для індукції овуляції.

4. А довготривалий вплив метформіну на новонароджених

Довготривалий вплив метформіну на новонароджених, головним чином, за даними про випадковий вплив метформіну, що використовується при лікуванні ГДМ.

За даними на сьогоднішній день, у новонароджених на основі дослідження біоімпедансу різниці в загальній масі жиру та процентному вмісті жиру в організмі у новонароджених не було, хоча у дітей була трохи більша окружність рук і більш товста шкірна складка на спині. Також не було різниці в артеріальному тиску.

Під час спостереження за результатами РКД у Фінляндії (97 випадків) було виявлено, що діти, які отримували метформін під час вагітності, мали значно більшу масу тіла у віці 12 місяців та 18 місяців (12,0 проти 11,3 кг) порівняно з тими, хто не зазнавав впливу метформін. Середній показник пондералу (PI) суттєво не відрізнявся, і у віці 18 місяців не було різниці в руховому, соціальному та мовному розвитку. У жінок із СПКЯ невелика кількість РКД не показала різниці в ІМТ у віці 8 років, але дослідження охопило лише 25 дітей.

Мета-аналіз, опублікований у 2019 році, включав 11 подальших досліджень. Були оброблені дані загалом 823 дітей матерів GDM або PCOS, рандомізованих на метформін або інсулін/плацебо під час вагітності. Максимальний вік дітей - 13 років. Спільний мета-аналіз показав, що у дітей значно більша маса тіла з метформіном (MD = 0,48 кг, 95% ДІ: 0,24-0,73 кг; P = 0,0001). Як і у випадку з іншими параметрами складу тіла, метаболічними показниками та нейрофізіологічним розвитком, результати були подібними між метформіном та плацебо/інсуліном.

Резюме

1. На підставі досліджень FDA (Управління з контролю за продуктами та ліками США) реєструє метформін як дані категорії вагітності "В" (тератогенність для людини) не встановлені. Сучасні дослідження не мають переконливих доказів використання метформіну., метформін, як видається, не має негативного впливу на вагітність на ранніх термінах, але ці дані ще не підтверджені. До цього часу використання метформіну на ранніх термінах вагітності все ще протипоказане згідно з офіційними угорськими правилами.

2. Прийом метформіну може збільшити деякі антропометричні показники у плодів та може збільшити масу їх тіла під час подальшого розвитку порівняно з тими, хто не отримував метформіну. Потрібні подальші дослідження, щоб краще з'ясувати подальші наслідки внутрішньоутробного впливу метформіну на педіатричний розвиток.

Висновки: На основі досліджень на сьогоднішній день, хоча лікування метформіном під час вагітності не було проблемою в короткостроковій перспективі, це може збільшити ризик ожиріння у дітей у довгостроковій перспективі. Причина цього наразі незрозуміла. Потрібні подальші дослідження для оцінки віддалених наслідків лікування метформіном у вагітних із СПКЯ.