Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

шлунково-кишкового

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Іспанський журнал ревматології є офіційним органом Іспанського товариства ревматологів.

Продовження публікації як "Клінічна ревматологія"

Слідкуй за нами на:

Шлунково-кишковий бар’єр слизової оболонки та НПЗЗ

Переважна більшість НПЗЗ - це слабкі органічні кислоти з константами іонізації (рК а) від 3 до 5. У кислому середовищі, такому, що існує в просвіті шлунка (рН Вплив на мікроциркуляцію шлунково-кишкового тракту)

Зміни мікроциркуляції шлунка, здається, є одним з перших епізодів у патогенезі уражень, викликаних НПЗЗ. Експериментальні дослідження виявили, що після введення НПЗЗ спостерігається явне зменшення кровотоку слизової оболонки шлунка в тих регіонах, де незабаром після цього з’являються виразки. Фокальна ішемія змінить здатність слизової протистояти зворотному розсіянню кислоти, що призведе до некрозу тканин. Є дані про те, що цей вплив на шлунковий кровотік виробляється, частково, адгезією нейтрофілів до ендотелію судин і, частково, пригніченням синтезу простагландинів.

Недавні дослідження показали, що пошкодження ендотелію судин відбувається рано після введення НПЗЗ. Застосування методів інтравітальної мікроскопії та характеристика експресії молекул адгезії для вивчення пошкодження, спричиненого НПЗЗ, дало численні докази, які свідчать про те, що активація та адгезія нейтрофілів до ендотелію, опосередкована синтезом прозапальних речовин і завдяки підвищеній експресії молекул адгезії ендотелію вони відіграють важливу роль у патогенезі уражень шлунково-кишкового тракту, індукованих НПЗЗ на експериментальних моделях. Було помічено, що адгезія нейтрофілів до ендотелію викликає активацію цих клітин з подальшим вивільненням вільних радикалів та протеаз, речовин, які можуть бути відповідальними за значну частину уражень епітелію та ендотелію, викликаних НПЗЗ.

Вважається, що TNF- * може бути ключовим цитокіном в індукції адгезії лейкоцитів при шлунковій мікроциркуляції у відповідь на НПЗЗ. Концентрація TNF- * у плазмі крові значно зростає після введення індометацину щурам, і це збільшення паралельно накопичуванню нейтрофілів у шлунковій мікроциркуляції та розвитку уражень. Попередня обробка інгібіторами TNF- * або антитілами до TNF- * викликає дозозалежне зниження концентрації TNF- * у плазмі крові, накопичення нейтрофілів у шлунковій мікроциркуляції та ураження.

З іншого боку, лейкотрієни (LT) також беруть участь у патогенезі уражень шлунка, індукованих НПЗЗ, у яких вони, принаймні частково, беруть участь, стимулюючи адгезію лейкоцитів до ендотелію. Як на експериментальних тваринах, так і на людях було встановлено, що введення НПЗЗ збільшує продукцію лейкотрієну В 4 (LTB 4) і що інгібітори синтезу LT або антагоністи рецепторів LT вони мають захисну дію в тваринні моделі ураження шлунка, спричиненого НПЗЗ. Однак механізм дії цих препаратів точно не відомий, і важко визначити, чи він опосередкований блокуючим ефектом на ЛТ, чи це залежить від неспецифічних дій, таких як їх здатність нейтралізувати окислюючі речовини. Є дані, що інгібітори синтезу LT або антагоніст рецептора LTB 4 запобігають адгезію лейкоцитів, спричинену НПЗЗ, у брижових венулах.

Інші докази, що підтверджують роль LT у патогенезі уражень шлунково-кишкового тракту, індукованих НПЗЗ, походять із досліджень, які оцінювали ефект подвійних інгібіторів циклооксигенази, таких як тенідап або тепоксалін. Тенідап запобігає адгезії лейкоцитів, спричиненій введенням індометацину або фактора активації тромбоцитів. Крім того, введення тепоксаліну не викликає гастропатії, на відміну від гастролезивної дії чистих еквіпотентних інгібіторів циклооксигенази.

Системні пошкодження: вплив на ендогенний синтез простагландинів

Хоча прямий токсичний ефект НПЗЗ може ініціювати поверхневу ерозію слизової оболонки шлунково-дванадцятипалої кишки, для виникнення клінічно значущої виразкової хвороби необхідне пригнічення ендогенного синтезу простагландинів.

LT синтезуються під дією 5-ліпоксигенази, яка перетворює арахідонову кислоту в LTB 4, потужний прозапальний медіатор або пептид лейкотрієну, що збільшує проникність судин.

Інгібування синтезу простагландинів АСК та НПЗЗ є наслідком блокади двох ізоформ циклооксигенази. Результатом є блокування запального процесу, але це також змінює роботу шлунка, тромбоцитів та нирок. Молекулярний локус, де відбувається гальмування, здається, розташований у кінці довгого трубчастого каналу; COX-2 має розгалуження, бокове від цього каналу. НПЗЗ блокують відкриття цього каналу для надходження арахідонової кислоти. Аспірин виробляє незворотну блокаду шляхом ацетилювання молекули серину. НПЗЗ виробляють оборотний блок. Коли цей канал заблокований, обидва ізоферменти не можуть перетворити арахідонову кислоту в PG-H 2, необхідний попередник решти PG і тромбоксану.

Різні компоненти, що втручаються в захисну функцію слизової оболонки шлунка, можуть бути опосередкованими або модульованими синтезом ПГ, включаючи секрецію мукобікарбонату, кровотік, механізми клітинного обміну та заміщення та імунну функцію слизової. Таким чином, пригнічення місцевого синтезу ПГ знижує здатність слизової оборонятися від просвіту подразників. З іншого боку, ПГ, а особливо ПГЕ2, втручаються, модулюючи запалення. Цей PG є потужним релаксантом гладких м’язів судин і збільшує кровотік через тканини. Подібним чином, разом із взаємодією інших циркулюючих факторів, таких як брадикінін, гістамін та LT, це підвищує проникність тканин та сприяє появі набряків. Хоча PG не беруть активної участі в імунній реакції господаря, вони дійсно модулюють її. PGE2 та PGI2 пригнічують утворення IL-1 та IL-2, а також експресію антигенів класу II у макрофагах. Однак, на відміну від того, що відбувається з стероїдними протизапальними препаратами, пригнічення синтезу ПГ НПЗЗ не збільшує ризик зараження інфекцією.

Реакція слизової на пошкодження НПЗЗ: явище адаптації та клітинного відновлення

При будь-якому аналізі патогенезу уражень шлунково-кишкового тракту, що виробляється НПЗЗ, слід враховувати, що ці препарати завдають клінічно значущої шкоди меншості суб'єктів, які їх споживають. Насправді експериментальні та клінічні дослідження підтвердили, що у відповідь на агресію НПЗЗ слизова оболонка шлунково-дванадцятипалої кишки запускає складний захисний механізм, який у більшості випадків дозволяє уникнути пошкодження тканин. Таким чином, припускають, що дефект факторів, що модулюють ці захисні механізми, може призвести до розвитку виразки або серйозних ускладнень шлунково-кишкового тракту через НПЗЗ або аспірину.

Коли пошкодження клітини поширюється на глибші шари слизової, явище регенерації клітин приводиться в рух. Останній є складним процесом, пов’язаним з проліферацією клітин, в який втручаються різні фактори, такі як певні гормони (гастрин, холецистокінін, ентероглюкагон), кровотік слизової оболонки, фактори росту та, ймовірно, простагландини.

У дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, в якому за допомогою ендоскопії оцінювали ефект дози аспірину 2,6 г/добу протягом 1-7 днів, максимальний ступінь ендоскопічної травми спостерігався через 3 дні після початку лікування. згодом спостерігаючи прогресивне ослаблення уражень. На сьомий день лікування аспірином ступінь ендоскопічної травми була значно нижчою, ніж у перший день лікування. Подібним чином середній час, необхідний для загоєння уражень, було значно коротшим (3 дні) у групі суб'єктів, які отримували аспірин протягом 7 днів, ніж у тих, хто отримував разову дозу (8 днів). Таким чином, тривале лікування аспірином асоціювалося з меншим ступенем ендоскопічного пошкодження та коротким періодом усунення пошкоджень.

Дослідження, проведені з НПЗЗ, підтвердили, що час появи процесу адаптації становить близько 3 днів, аналогічно тому, що спостерігається при застосуванні аспірину, і що в обох випадках стійкість до пошкодження цими препаратами зберігається протягом декількох днів після останньої дози. Однак існують відмінності між шлунковою адаптацією до повторних доз аспірину та НПЗЗ щодо способу введення препарату. Встановлено, що стимул для ініціації адаптації шлунку до аспірину виникає після безпосереднього контакту препарату зі слизовою оболонкою шлунка, тоді як парентеральне введення аспірину не викликає адаптації. На відміну від цього нещодавно було помічено, що як місцеве, так і парентеральне введення диклофенаку дають подібний ступінь шлункової адаптації. Це може бути пов’язано з тим, що, на відміну від НПЗЗ, пошкодження аспірину в основному опосередковується місцевим ефектом.

Медіатори шлункової адаптації до НПЗЗ

Механізми, що регулюють процес адаптації слизової шлунка до пошкодження аспірином або НПЗЗ, недостатньо вивчені. Простагландини, речовини з потужним цитопротекторним ефектом, не беруть участі в цьому процесі. Недавні дослідження показали, що слизова оболонка шлунка зберігає здатність протистояти пошкодженню НПЗЗ або аспірином за наявності чіткого пригнічення синтезу простагландину Е 2. .

Потік крові та нейтрофіли. Явище шлункової толерантності, яке спостерігається після прийому багаторазових доз аспірину або НПЗЗ, супроводжується поступовим збільшенням кровотоку слизової шлунка. Механізм, за допомогою якого виникає ця гіперемія слизової оболонки шлунка, точно не відомий. Є дані, що він не опосередковується дією ендогенних простагландинів, які інгібуються протягом усього лікування НПЗЗ або аспірином, або стимуляцією периферичних чутливих нервових волокон. Нещодавно було встановлено, що оксид азоту може модулювати посилений кровотік, який спостерігається в процесі адаптації слизової до пошкодження аспірину. Введення специфічного інгібітора оксиду азоту синтетази (N G-нітро-L-аргінін) пригнічує гіперемічну реакцію шлунка на повторні дози аспірину.

Помічено, що прилипання нейтрофілів до ендотелію збірних венул слизової оболонки шлунка та їх активація, за оцінками утворення лейкотрієну В4, є максимальними, що збігається з більшим ступенем ураження слизової. Подібним чином стійкість слизової шлунка до введення багаторазових доз аспірину супроводжується явним зменшенням лейкоцитарного інфільтрату та концентрації лейкотрієну В4 у слизовій шлунку. Це свідчить про те, що після початкової фази пошкодження слизової оболонки шлунка, спричиненої НПЗЗ або аспірином, вивільнення хемотаксичних речовин обмежене, а отже, інфільтрація та адгезія лейкоцитів, зменшуючи вивільнення медіаторів, здатних продовжити початкове пошкодження тканин.

Фактори, що змінюють процес шлункової адаптації до НПЗЗ. В даний час визнано, що розвиток пептичної виразки у пацієнтів, які отримують хронічне лікування аспірином або НПЗЗ, в основному пов'язано з дефектом процесу адаптації слизової до цих препаратів. Фактори, які можуть змінити шлункову адаптацію до токсичності НПЗЗ, недостатньо встановлені. Існує припущення, що похилий вік, вживання тютюну, тип протизапального препарату, введена доза та інфекція H. pylori можуть перешкоджати цьому процесу. Однак до цього часу було проведено мало досліджень з цього приводу, і деякі з них мають важливі методологічні недоліки, тому результати поки не є остаточними.

Щодо можливого впливу H. pylori на процес адаптації слизової оболонки шлунка до НПЗЗ, було проведено два дослідження із суперечливими результатами. По-перше, вплив інфекції на процес адаптації оцінювали після прийому напроксену протягом 28 днів (1 г/добу) у 12 здорових добровольців H. pylori (позитивний) та ще 12 H. pylori (негативний). У цьому дослідженні інфекція не змінила ступеня травми, спричиненої за перші 24 години лікування, або подальшого розвитку процесу адаптації. Навпаки, в іншому дослідженні, в якому оцінювали вплив інфекції H. pylori у здорових добровольців, які отримували аспірин (2 г/день) протягом 14 днів, було виявлено, що початкове пошкодження слизової оболонки було значно нижчим у пацієнтів з Н. (позитивний), ніж у суб'єктів, які не мали інфекції або отримували ерадикаційне лікування. Подібним чином, неінфіковані суб'єкти або ті, у кого раніше було знищено H. pylori, розвинули здебільшого адекватну стійкість до пошкодження аспірином, тоді як заражені H. pylori мали дефектну адаптацію.

Адаптивна реакція може бути різною у різних НПЗЗ. Є дані, що фармакокінетика та час прийому різних НПЗЗ можуть змінити процес адаптації. Стійкість слизової оболонки шлунка до постійного введення НПЗЗ з коротким періодом напіввиведення, наприклад, диклофенаку (2 год), етодолаку (7 год), індометацину або аспірину, зазвичай є достатньою, тоді як цей процес послаблюється, коли НПЗЗ із дається довший період напіввиведення, наприклад, піроксикан (45 год) або напроксен (14 год).

Таким чином, адаптація шлунково-кишкового тракту до токсичності НПЗЗ - це процес, за допомогою якого початкове пошкодження шлунку, спричинене НПЗЗ або аспірином, послаблюється і зникає після багаторазового впливу того самого препарату. Це складне явище повільного початку, яке пов’язане з індукцією проліферації клітин та помітним зменшенням запального інфільтрату, що супроводжує початкове пошкодження НПЗЗ. Фактори, що модулюють ці зміни, не чітко зрозумілі. Існують дані, які свідчать про те, що це процес, незалежний від ендогенного синтезу простагландинів, і що фактори росту, головним чином TGF- *, за допомогою механізмів, які ще не досить добре вивчені, можуть відігравати важливу роль у його розвитку. Такі фактори, як інфекція H. pylori, похилий вік, доза, час прийому та тип введеного НПЗЗ можуть змінити процес адаптації до пошкодження цими препаратами та сприяти розвитку шлунково-кишкових ускладнень.