Вплив переохолодження у поєднанні з магнієм та тірілазадом на експериментальній моделі дифузної ішемії головного мозку *

Вплив комбінованої терапії з переохолодженням, магнієм та тірілазадом на експериментальній моделі дифузної ішемії головного мозку

М. Сончез-Казадо 1; М.Дж. Сончез-Ледесма 2; Дж. Гонсалвес-Естелла 2; М.М. Абаб-Ернандес 3; Г. Гарсія-4 березня; Дж. Брозета-Родріго 5

1 відділення інтенсивної терапії. Лікарня Нуестра Сеора-дель-Прадо. Талавера де ла Рейна. Толедо. Іспанія.
2 Кафедра хірургії. Відділення нейрохірургії. Університет Саламанки. Саламанка. Іспанія.
3 Кафедра клітинної біології та патологічної анатомії. Університет Саламанки. Саламанка. Іспанія.
4 Кафедра хірургії. Відділ нейрохірургії. Університет Валенсії. Валенсія. Іспанія.
5 Кафедра хірургії. Відділення нейрохірургії. Університет Саламанки. Саламанка. Іспанія.

Ключові слова: гіпотермія, церебральна ішемія, магній, нейропротекція, нейропротектори, тірілазад.

Ключові слова: гіпотермія, церебральна ішемія, магній, нейропротекція, нейропротектори, тірілазад.

Було використано 28 дорослих самців щурів Wistar вагою від 300 до 450 г. У всі часи закони поводження з тваринами та експериментів, що діють у нашій країні, дотримувались.

Моніторинг налаштування та елементів керування

Експериментальна модель глобальної ішемії головного мозку

Групи лікування

Після початку реперфузії щурів випадковим чином розподіляли до кожної з наступних трьох груп лікування:

- Група I: транспортний засіб плюс нормотермія (n = 10).

- ІІ група: транспортний засіб плюс переохолодження (n = 10).

- III група: тирилазад мезилат плюс сульфат магнію при переохолодженні (n = 8).

Гіпотермія (температура ядра: 32-33 ° С) застосовувалася протягом двох годин і досягалася видаленням лампи розжарювання та прикладанням мішків з льодом до голови та грудей. Під час охолодження-розігріву вводили панкуроній бромід (0,3 мг/кг внутрішньовенно) для запобігання тремтіння. Сульфат магнію та мезилат тірілазаду (Pharmacia & Upjohn Company, Мічиган, США) вводили внутрішньовенно протягом 15 хвилин, по одній дозі, коли розпочалася реперфузія, і другій дозі через 2 години після індукції ішемії. Дози сульфату магнію становили 1 ммоль/кг, а дози метилату тірилазаду - 3 мг/кг.

Відновлювальний період

Жертва та розтин

Кількісні дані виражаються як середнє значення ± стандартне відхилення. Дані порівнюються шляхом аналізу дисперсії в одному напрямку. Згодом проводяться пост hoc аналізи, такі як тест Даннета та тест Бонферроні. Якщо умови застосування дисперсії не виконуються, використовується тест Крускала-Уолліса. У всіх випадках використовується рівень р ®).

Було проведено випадкове розподіл з 10 дійсними щурами в групі I (нормотермія), 10 щурами в групі II (гіпотермія) та 8 щурами в III (гіпотермія плюс препарати). Вага щурів становив 397,7 ± 35,5 г для І групи, 379,0 ± 45,9 г для ІІ групи та 421,3 ± 19,5 г для ІІІ групи, без значних відмінностей. Час механічної вентиляції становив від 3,0 до 6,3 години, значення для I групи складали 4,58 ± 1,28 години, у II групі - 5,05 ± 0,45 години, у III групі - 48 ± 0,37 години, без суттєвих відмінностей. Хоча часи ішемії та гіпотермії фіксувались в експерименті, мінливість пробудження представляла особливі відмінності, незалежно від того, застосовували гіпотермію чи ні. Додаткову дозу тіопенталу вводили лише 50% щурів групи I. Кількість крові, взята для досягнення середнього артеріального тиску 45 мм рт. Ст., Становила в середньому 3,84 ± 1,11 мл для всіх трьох груп, без істотних відмінностей між ними (3,73 ± 0,98). мл у групі I, 4,08 ± 1,11 мл у групі II та 3,57 ± 1,79 мл у групі III).

поєднанні

Рисунок 1. Кількість життєздатних нейронів, що враховують гіпокамп у глобальному масштабі (в середньому для обох сторін). НС: не суттєво

Рисунок 2. Різниця у кількості життєздатних нейронів між групами, враховуючи кожну сторону гіпокампу.

Таким чином, ми спостерігаємо велику ефективність фармакологічної комбінації з гіпотермією при збереженні нейронів, перевершуючи лише переохолодження, найбільш ефективний відомий нейропротекторний захід. Оскільки магній і тирилазад посилюють нейрозахист від переохолодження, деякі автори вказують на можливість того, що нейропротекторний механізм, викликаний переохолодженням 8, не є ні антиоксидантом (тірілазадом) 9, ні антиекситотоксичним (магнієм) 10 .

Гіпотермія зуміла зберегти тенденцію на користь збереження нейронів щодо нормотермії, хоча статистично значущих результатів досягти не вдалося. Тривалість переохолодження повинна бути пов’язана з тяжкістю травми 11, тому, можливо, нам слід було продовжити ішемічні часи, а може бути, збільшення зразка було достатнім.

Декларація про конфлікт інтересів

Автори не заявили про конфлікт інтересів.

* Ця стаття являє собою підсумок докторської дисертації, представленої в липні 2004 року в Університеті Саламанки, з кваліфікацією Видатний Cum Laude. Він не фінансується жодною лабораторією чи іншою приватною компанією.

1. Ліптон П. Ішемічна клітина смерті в нейронах мозку. Physiol Rev. 1999; 79: 1431-568. [Посилання]

2. Курфман Г.Д. Переохолодження для захисту мозку. N Eng J Med. 2002; 346: 546. [Посилання]

3. Bartus RT, Dean RL, Mennerick S, Eveleth D, Lynch G. Тимчасове впорядкування патогенних подій після минущої глобальної ішемії. Мозок Res.1998; 790: 1-13. [Посилання]

4. Mu ± oz-Torrero JJ, Mora FJ, Déz Tejedor E. Специфічне лікування гострого інфаркту мозку. Сьогодення та майбутнє. Преподобний Нейрол. 2000; 30: 959-82. [Посилання]

5. Schmid-Elsaesser R, Zausinger S, Hungerhuber E, Baethmann A, Reulen HJ. Монотерапія декстрометорфаном або тірілазадом, але не поєднання обох - покращує результат після минущої вогнищевої ішемії мозку у щурів. Exp Brain Res.1998; 122: 121-7. [Посилання]

6. Schmid-Elsaesser R, Zausinger S, Hungerhuber E, Baethmann A, Reulen HJ. Нейропротекторні ефекти комбінованої терапії тирілазадом та магнієм у щурів, які зазнали оборотної вогнищевої ішемії головного мозку. Нейрохірургія. 1999; 44: 163-72. [Посилання]

7. Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S, Baethmann A, Reulen HJ. Комбінована медикаментозна терапія та легке переохолодження: перспективна стратегія лікування оборотної, вогнищевої ішемії мозку. Інсульт. 1999; 30: 1891-9. [Посилання]

8. Чоп М, Найт Р, компакт-диск Тідвелл, Хелперн Я.А., Браун Е, Велч К.М. Метаболічні ефекти легкої гіпотермії на глобальну ішемію головного мозку та рециркуляцію у кішки: порівняння з нормотермією та гіпертермією. J Cereb Кровоток Metab. 1989; 9: 141-8. [Посилання]

9. Kavanagh RJ, Kam PC. Лазароїди: ефективність та механізм дії 21-аміностероїдів у нейропротекції. Br J Anaesth. 2001; 86: 110-9. [Посилання]

10. Майлз А.Н., Майда Б.Т., Мелоні Б.П., Нанкаї Н.В. Постішемічне внутрішньовенне введення сульфату магнію пригнічує загибель нейронів СА1 гіпокампа після транзиторної глобальної ішемії щурів. Нейрохірургія. 2001; 49: 1443-50; дискусія 1450-1. [Посилання]

11. Шанн Ф. Переохолодження при черепно-мозковій травмі: як швидко, як холодно і як довго? Ланцет. 2003; 362: 1950-1. [Посилання]

12. Muir KW, Lees KR. Рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване плацебо пілотне дослідження внутрішньовенного введення сульфату магнію при гострому інсульті. Інсульт. 1995; 26: 1183-8. [Посилання]

13. Van der Worp HB, Kappelle LJ, Algra A, Bar PR, Orgogozo JM, Ringelstein EB, et al; Слідчі TESS; TESS II Слідчі. Вплив метилату тірилазаду на об’єм інфаркту у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом. Неврологія. 2002; 58: 133-5. [Посилання]

14. Dube L, Granry JC. Терапевтичне використання магнію в анестезіології, інтенсивній терапії та медицині невідкладної допомоги: огляд: [L'usage therapeutique du magnesium en анестезіологія, реанімація та медична медицина]. Can J Anaesth. 2003; 50: 732-46. [Посилання]

15. Muir KW, Lees KR. Оптимізація дози внутрішньовенного введення сульфату магнію після гострого інсульту. Інсульт. 1998; 29: 918-23. [Посилання]

16. Висота BM, висота BT. Взаємодія Mg і K на мозкові судини: аспекти з урахуванням інсульту - огляд сучасного стану та нових знахідок. Магній. 1983; 3: 195-211. [Посилання]

17. De Courten-Myers GM, Myers RE, Schoolfield L. Гіперглікемія збільшує розмір інфаркту при мозковій оклюзії у кішок. Інсульт. 1988; 19: 623-30. [Посилання]

18. Ауер Р.Н. Комбінована терапія з U74006F (метилат тірилазаду), MK-801, інсуліном та діазепамом при минущій ішемії переднього мозку. Neurol Res.1995; 17: 132-6. [Посилання]

19. Блер Дж. Л., Уорнер Д.С., Тодд М.М. Вплив підвищеного вмісту магнію в плазмі проти кальцію на ішемічну травму мозку у щурів. Інсульт. 1989; 20: 507-12. [Посилання]

20. Izumi Y, Roussel S, Pinard E, Seylaz J. Зменшення обсягу інфаркту магнієм після оклюзії середньої мозкової артерії у щурів. J Cereb Кровоток Metab. 1991; 11: 1025-30. [Посилання]

21. Марінов М.Б., Харбо К.С., Хоупс П.Д., Пікус Х.Й., Харбо Р.Е. Нейропротекторні ефекти преішемії внутрішньоартеріальної сульфату магнію при оборотній фокальній церебральній ішемії. J Нейрохірургія. 1996; 85: 117-24. [Посилання]

22. Wolf G, Keilhoff G, Fischer S, Hass P. Магній, що застосовується підшкірно, надійно захищає від нейродегенерації та судом у щурів, спричиненої хінолінатом, та нейродегенерації та судом у щурів: чи є терапевтичні наслідки. Neurosci Lett. 1990; 117: 207-11. [Посилання]

23. Siesj¶¶ BK. Патофізіологія та лікування вогнищевої ішемії мозку: частина II. Механізм пошкодження та лікування. J Нейрохірургія. 1992; 77: 337-54. [Посилання]

24. Thordstein M, Bagenholm R, Thiringer K, Kjellmer I. Поглиначі вільних кисневих радикалів у поєднанні з магнієм покращують перинатальне гіпоксично-ішемічне пошкодження мозку щурів. Pediatr Res.1993; 34: 23-6. [Посилання]

25. Vaagenes P, Safar P, Moossy J, Rao G, Diven W, Ravi C, et al. Асфіксія проти фібриляції шлуночків зупинка серця у собак. Відмінності в ефектах церебральної реанімації - попереднє дослідження. Реанімація. 1997; 35: 41-52. [Посилання]

26. Lee EJ, Ayoub IA, Harris FB, Hassan M, Ogilvy CS, Maynard KI. Мексилетин і магній самостійно, але не в поєднанні, захищають від постійної вогнищевої ішемії мозку у щурів Wistar. J Neurosci Res. 1999; 58: 442-8. [Посилання]

27. Мілані Х, Лепрі Е.Р., Джордані Ф., Фаверо-Філхо Л.А. Хлорид магнію окремо або в поєднанні з діазепамом не запобігає пошкодженню гіпокампа внаслідок транзиторної ішемії переднього мозку. Braz J Med Biol Res. 1999; 32: 1285-93. [Посилання]

28. Mikami C, Suzuki M, Tsuiki K, Ogawa A. Вплив нікардипіну та магнію на мозковий інфаркт - техніка перфузії поверхні мозку. Цереброваска Dis. 2001; 11: 44-50. [Посилання]

29. Октем І.С., Менку А, Акдемір Х, Контас О, Курцой А, Коц РК. Терапевтичний ефект метилату тірилазаду (U-74006F), манітолу та їх поєднання на експериментальну ішемію. Res Exp Med (Берл). 2000; 199: 231-42. [Посилання]

30. Gross CE, Kimelberg HK, Raymond-Russell S, Booth C, Bednar MM. Затримка ад'ювантної терапії 21-аміностероїдом U74006F та блокатором аніонних каналів L644-711 не покращує результат після тромболітичної терапії на кролячій моделі тромбоемболічного інсульту. Surg Neurol. 1997; 47: 60-5; дискусія 66-7. [Посилання]

31. Дель Пілар Ферндез М, Мейцозо М. Дж., Лодейро М. Дж., Бельмонте А. Вплив дезметилтирілазаду, дизоцилпіну малеату та німодипіну на активність синтази оксиду азоту головного мозку та циклічний гуанозинмонофосфат під час ішемії мозку у щурів. Фармакологія. 1998; 57: 174-9. [Посилання]

32. Hickenbottom SL, Grotta J. Нейропротекторна терапія. Семін Нейрол. 1998; 18: 485-92. [Посилання]

33. Магній при гострому інсульті (внутрішньовенне дослідження ефективності магнію при інсульті) рандомізоване контрольоване дослідження. Ланцет. 2004; 363: 439-45. [Посилання]

34. Внутрішньовенне введення магнію при гострому інсульті: рандомізоване подвійне сліпе дослідження. Клін Нейрофармакол. 2001; 24: 11-5. [Посилання]

35. Тірілазад при гострому ішемічному інсульті. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 4: CD002087. [Посилання]

36. Тирилазад-мезилат при гострому ішемічному інсульті: систематичний огляд. Міжнародний керівний комітет Тірілазад. Інсульт. 2000; 31: 2257-65. [Посилання]

37. Grotta J. Нейропротекція навряд чи буде ефективною для людей, використовуючи сучасні схеми випробувань. Інсульт. 2001; 33: 306-7. [Посилання]

Адреса для листування:
Доктор М. Сончез-Казадо.
C/Пуерто-де-ла-Крус, 2, 2.Вє.
45600 Талавера де ла Рейна. Толедо. Іспанія.
Електронна адреса: [email protected]

Рукопис прийнято 14 вересня 2006 р.

В Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, перебуває під ліцензією Creative Commons