На наш погляд, складний механізм, який підшлункова залоза використовує для виконання своїх травних функцій, використовує ланцюжок спеціалізованих заходів, які вимагають високо координованого та адекватно контрольованого процесу.
Для цього він використовує "Бар'єри захисту" або "Стримки дорожнього руху", які, працюючи впорядковано, допомагають системі адаптуватися та ефективно працювати для підтримки гомеостазу.
Безумовно, для встановлення панкреатиту важливо, щоб ці "захисні бар'єри" були обійдені або перевищені первинною та наступною образою. Через сузір’я смертельних запальних подій, які в кінцевому підсумку відповідають за встановлення летального клінічного синдрому.
Незалежно від причини, яка прискорює встановлення гострого панкреатиту, генерований синдром остаточно продовжується. Будучи в основному однорідною хворобою, яка відрізняється за ступенем тяжкості, але не пов’язана з етіологією.
Зв'язок між етіологією та патогенезом продовжує залишатися загадкою, і з цієї причини основи лікування, на жаль, продовжують бути підтримкою та очікуванням.
Найбільш фундаментальним аспектом сучасного лікування є те, що всі симптоми гострого панкреатиту закінчуються «загальним остаточним шляхом», який пов’язує всі етіології. Клінічне спостереження за “загальним кінцевим шляхом”, що визначає основні характеристики звичайного клінічного перебігу захворювання, складається з двох фаз. Той, де встановлено початкове пошкодження клітин, яке продовжується із системною запальною реакцією.
Розуміння молекулярних процесів, які взаємодіють на кожній із цих фаз, дозволило нам сподіватися на нові терапевтичні сподівання пацієнтам, які, сподіваємось, перетворяться на покращення виживання.
Початковий збиток клітини
Для кращого розуміння молекулярних процесів, що відбуваються при встановленні гострого панкреатиту, ми коротко розглянемо деякі фізіологічні аспекти.
Ацинарна клітина є найактивнішою клітиною, що синтезує білок в організмі людини. І більше 90% виробленого білка виробляється як травні ферменти (12).
Травні ферменти разом з лізосомальними гідролаками синтезуються в грубому ендоплазматичному ретикулумі ацинарної клітини.
Там їх пакують у відсіки, оточені мембранами, і доставляють до комплексу гольджі. Там, де їх диференціюють за допомогою фосфорилювання білків, призначених стати лізосомальними (12).
Травні білки упаковані в конденсаційні вакуолі, які дозрівають до гранул зимогену. Тим часом лізосомні гідролази відокремлюються і упаковуються в лізосоми.
Кінцеве місце в клітині для гранул зимогену знаходиться на вершині. А на просвітній поверхні відбувається злиття, яке дозволяє скидати попередник ферменту в протоку підшлункової залози.
Секреція травних ферментів ацинарною клітиною
Експериментальні дослідження та деякі обмежені клінічні спостереження припускають, що блокування секреції травних ферментів ацинарною клітиною. Це може бути найраніший патофізіологічний процес, який виникає у всіх випадках (незалежно від причини) гострого панкреатиту.
Або через зміни внутрішньоклітинних секреторних шляхів, як це відбувається при панкреатиті, спричиненому проковтуванням алкогольних напоїв. Або через підвищення внутрішньопротокового тиску, як це відбувається при панкреатиті, викликаному ударом каменя в ампулу води (13).
Однак, незважаючи на наявність згаданого блокування, здається, що повинні існувати механізми зворотного зв'язку. Усередині клітини (як ручне гальмо), і вони "повідомляють" внутрішньоклітинний механізм про припинення виробництва. З невідомих причин вони не працюють (перший світлофор не підпорядкований або захисний бар'єр переповнений).
Отже, виробництво білків ендоплазматичним ретикулумом, переробка та диференціація цих речовин в апараті Гольджі та синтез амінокислот триває нормально.
Це неодмінно призводить до збільшення вмісту гранул внутрішньоклітинних зимогенів. Це накопичення не може тривати нескінченно, і врешті-решт відбувається злиття між гранулами зимогену та лізосомальними ферментами з подальшим викидом попередників ферменту в лізосомальні відділи. Процес, відомий як кринофагія (14).
Це спільне внутрішньоклітинне розташування двох відділів є фізіологічним процесом:
Це відбувається щодня, і це дозволяє надлишковим білкам, виробленим клітиною і підготовленим до секреції для виконання своїх фізіологічних функцій, деградувати внутрішньоклітинно для підтримки клітинного балансу.
Але цей механізм також має поріг толерантності (другий захисний бар'єр перевищений), досягаючи точки, коли попередники ферментів (головним чином трипсиноген) активуються всередині клітини в невідповідних кількостях, діючи всередині клітини як один з найбільш руйнівних вбивць без будь-якого контролю.
Але, як ми вже зазначали раніше, підшлункова залоза продовжує мати більше "захисних бар'єрів". Так фізіологічно певна кількість трипсиногену внутрішньоклітинно перетворюється на його активний початок з біологічною активністю - трипсин. Але щоб уникнути самоспалення, клітина має три інактиватори трипсину, якими є: а) панкреатичний інгібітор секреції трипсину; якщо він не в змозі перенести атакуюче навантаження і його блокуюча здатність перевищена, тоді вони вступають у дію; б) мезотрипсин і в) фермент.
І які, розбиваючи молекулу трипсину в аргініні, розташованому в положенні 117, ефективно інактивують його, підтримуючи рівновагу (13). Знову ж таки, коли ці захисні механізми перевантажені, пошкоджуючий каскад, що дозволяє встановити синдром панкреатиту, продовжується (Третій захисний бар'єр перевантажений).
Лізосомні ферменти, здатні активувати трипсиноген
Одним з основних лізосомальних ферментів, здатних активувати трипсиноген для його перетворення в трипсин, є катепсин В. Це, в свою чергу, здатне перетворювати інші проферменти, що знаходяться в гранулах зимогену, в їх активну форму (хімотрипсин, еластаза, фосфоліпаза А2 тощо).
Розпад, вивільнення та витік цих активованих травних ферментів в інтерстицій викликає суїцидальне самоспалення у залозі та прилеглих тканинах.
Найбільш раннім гістологічним ураженням, що спостерігається при експериментальному гострому панкреатиті, є структурна зміна протоки, цитоскелета ацинарної клітини та внутрішньоклітинні щільні з'єднання (16). Згодом відбувається погіршення мікроциркуляції підшлункової залози.
Включаючи застій еритроцитів, з гамаглютинацією та підвищеною проникністю капілярів, що полегшує накопичення поліморфно-ядерних клітин, які шляхом організації секреції та вироблення цитокінів, тромбоксану та вільних кисневих радикалів.
У свою чергу, вони координують експресію оксиду азоту, опосередковують пошкодження тканин і втрату рідини в інтерстиціальному просторі, викликаючи появу набряку залози (16).
Набряки, крововиливи та місцевий некроз поширюються по підшлунковій залозі та перипанкреатичній тканині; сусідня очеревина бере участь у запальному процесі, а багата білками рідина зрошує порожнину очеревини, також багата ферментами та медіаторами запалення, що походять із запаленої підшлункової залози. По суті, це те, що найбільше нагадує третій ступінь, але внутрішньочеревний опік.
Оксид азоту та PAF
В даний час очевидно (Рекомендація класу А) (17), що IL-1, TNF, IL-6, Оксид азоту та PAF виробляються в підшлунковій залозі у всіх експериментальних моделях, що використовуються для імітації панкреатиту, що свідчить про збільшення їх відповідних показників. мРНК лише через 30 хвилин після індукції панкреатиту (це може пояснити, чому майже всі профілактичні методи лікування до цього часу не показали більшої корисності).
Дійсно, продукцію IL-1 та TNF часто можна виявити до того, як можна оцінити будь-які зміни в гістології підшлункової залози.
Одним з найцікавіших спостережень, виявлених у цих експериментах, було те, що концентрація цих речовин у тканинах підшлункової залози була на порядок у багато разів більшою, ніж у плазмі, рівні, які в іншому випадку є дуже токсичними для багатьох інших типів клітин.
Крім того, зростання та падіння рівня цих медіаторів корелюють із розвитком або вирішенням захворювання. По суті, всі медіатори, що утворюються під час клінічного перебігу гострого панкреатиту, беруть участь у виробленні прозапальних або протизапальних цитокінів або відіграють активну роль у ініціюванні або розширенні каскаду цитокінів.
Вільні радикали кисню здатні регулювати важливий етап внутрішньоклітинної індукції гена TNF. У той час як одними з найпотужніших активаторів індуцибельної оксиду азоту синтетази є прозапальні цитокіни TNF та IL-1.
Крім того, виробництво PAF, який є потужним вазодилататором та активатором лейкоцитів, і був причетним до розвитку ARDS. Під час клінічного перебігу важкого панкреатиту він тісно пов'язаний з продукцією TNF та IL-1 (17).
Зв’язок з цитокінами
Щодо цитокінів, які є головними медіаторами запальної реакції у пошуках остаточного відновлення гомеостазу, їх секреція також є ефективно скоординованим процесом у рівновазі (захисний бар'єр). Серед прозапальних (IL-1, IL-6, IL-8, TNF, PAF) та протизапальних (IL-2, IL-10 та антагоніст рецептору IL-1). Для встановлення важкого гострого панкреатиту необхідно, щоб цей баланс був незбалансованим на користь прозапальних (Четвертий захисний бар'єр переповнений).
Насправді кілька досліджень продемонстрували (17), кореляцію між підвищеними рівнями IL-6 та IL-8 та ускладненим клінічним перебігом гострого панкреатиту. Також було показано, що рівні TNF та IL-1 у сироватці корелюють із тяжкістю та смертністю панкреатиту, а також, як це відбувається з рівнями IL-6. Може передбачати поліорганну недостатність та тривалість перебування в лікарні.
Рекомендація класу B.
Патогенез системних ефектів
З перерахованих вище цитокінів одним з найбільш вивчених був інтерлейкін 6; його біологічні властивості добре характеризуються як найважливіший фактор індукції реагентів гострої фази.
Тому не дивно, що тяжкість системної відповіді, пов’язаної з важким панкреатитом, можна виміряти за ступенем і тривалістю підвищення рівня IL-6.
В основному організм використовує саме білки, що утворюються як реагенти гострої фази. Організувати та направити незаповнювальну запальну реакцію, яка дозволяє контролювати початкову образу і дозволяє відновити гомеостаз.
Однак для встановлення тяжкого панкреатиту необхідно, щоб ці реактиви гострої фази були перевантажені (п’ятий бар’єр подоланий). І тому запальна реакція виходить з-під контролю і поширюється на віддалені органи, викликаючи синдром поліорганної недостатності. Встановлено, що при гострому панкреатиті синтез ІЛ-1, мРНК ФНО та оксиду азоту підвищений у селезінці, легенях та печінці. Але не в м’язах, нирках або жировій тканині.
Більш цікавим було відкриття, що вироблення медіаторів у підшлунковій залозі завжди передує їх синтезу у віддалених місцях годинами чи навіть днями.
Системні наслідки гострого панкреатиту
Багато системних наслідків гострого панкреатиту є прямим чи опосередкованим наслідком виливу в циркуляцію протеаз та активних ферментів з величезним прозапальним потенціалом. (Таблиця 1). При самообмеженому легкому набряковому панкреатиті ці протеази ефективно захоплюються альфа1-антипротеазою (реагентом гострої фази), інактивуючи їх.
Після захоплення протеази переносяться в альфа2-макроглобулін. Який є основним білком-інгібітором протеази, який систематично циркулює, а комплекс швидко споживається та фагоцитується моноцитами та макрофагами (рис.4).
При важкому панкреатиті ця система насичується надлишком циркулюючих протеаз. Рівень альфа2-макроглобуліну знижується в міру його споживання і пригнічується функція ретикуло-ендотеліальної системи (Шостий бар'єр переповнений).
Саме в цій ситуації вільні протеази можуть циркулювати та спричиняти генералізовані системні пошкодження шляхом активації інших ферментних систем та множинних запальних цитокінів.
Таблиця 1. Ферменти, що беруть участь у системній запальній реакції
Калікреїн:
Спричиняти утворення брадикініну шляхом збільшення проникності капілярів та розширення судин
Доповнення
Його активація індукує хемотаксис лейкоцитів, який брав участь у пошкодженні різних органів.
Тромбін:
Може призвести до розвитку дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції.
Фосфоліпаза А2:
Його активація сприяє руйнуванню клітинної мембрани та легеневого ПАР.
Еластаза:
Сприяє руйнуванню судин.
Хімотрипсин:
Сприяє синтезу вільних радикалів, одержуваних киснем.
Речовина Р є нейропептидом
Речовина Р - нейропептид, який міститься у вісцеральних сенсорних нервах, у спинному мозку та в центральній нервовій системі. Основні функції речовини Р полягають у передачі болю та опосередкуванні запальних процесів.
Нещодавно було показано, що для встановлення панкреатиту та, в основному, легеневих ускладнень. Потрібно і майже важливо, щоб речовина Р виділялася і вона зв’язувалася зі своїм рецептором, який називається NK1 (14 а).
В гомеостатичних умовах страшне і шкідливе об’єднання цих двох вибухонебезпечних елементів не відбувається або, принаймні, запобігається фізіологічним механізмам внутрішнього контролю та регулювання.
Так що витрати на помилки та надмірності відбуваються впорядковано при встановленні панкреатиту. Важливим і навіть обмежуючим кроком (вузьким місцем) є наявність цього механізму самоконтролю та гальмування (Сьомий бар’єр переповнений)
Потяг панкреатиту бере маршрут
Нарешті нещодавні переконливі докази (5.15); (Рекомендація класу А), як обговорювалося вище. Вони припускають, що як тільки поїзд панкреатиту піде безладним шляхом, нещадно порушуючи всі бар'єри, що існують природним шляхом, щоб захистити нас від розвитку панкреатиту. Медіатори, що виробляються і вивільняються активованими клітинами запальної реакції. Поліморфно-ядерні клітини в основному значно сприяють встановленню визнаних системних ускладнень, які можуть виникнути при важкому гострому панкреатиті.
При початковому запаленні виділяються хемотаксичні фактори, головним чином Комплемент, який спочатку активує ПМНС, а згодом Моноцити.
У місцях запалення ці активовані клітини виділяють безліч біологічно активних продуктів, таких як вільні кисневі радикали, протеолітичні ферменти, вазоактивні речовини та цитокіни (IL-1, IL-6, IL-8 та TNF-альфа). З численними страшними наслідками, що сприяють встановленню багатоорганічної невдачі.
ПМНС також здатні спричинити пряме пошкодження шляхом утворення еластази та супероксидного іона, які спричиняють значні пошкодження ендотелію. Крім того, вони є важливим джерелом ПАФ, оскільки стимулюються ФНО. Як ми вже зазначали раніше, підраховано, що це головне, що відповідає за опосередкування розвитку ГРДС у пацієнтів з важким гострим панкреатитом (15). (Рисунок 2 патофізіологічна схема у вигляді поїзда з його станціями).