дарбепоетину

  • предметів
  • реферат
  • Передумови:
  • Вивчати дизайн:
  • результати:
  • висновок:
  • Головний
  • результат
  • Клінічна характеристика
  • Побічні ефекти
  • Результати МРТ
  • Фармакокінетичні результати
  • обговорення
  • висновок
  • методи
  • Підбір пацієнта
  • Вивчайте зброю і вивчайте медицину
  • безпеки
  • Нейровізуалізація
  • Фармакокінетичний аналіз
  • Кількісна оцінка зразків
  • Фармакокінетичне моделювання та статистичний аналіз
  • Звіт про фінансову підтримку
  • розкриття інформації

предметів

реферат

Передумови:

Незважаючи на терапевтичну гіпотермію, новонароджені з енцефалопатією (НЕ) мають високий рівень смертності або інвалідності. Дарбепоетин альфа (Дарбе) має біологічну активність, порівнянну з еритропоетином, але має тривалий період напіввиведення (t 1/2). Нашою метою було визначити безпеку та фармакокінетику Дарбе як допоміжної терапії до переохолодження.

Вивчати дизайн:

Тридцять дітей (n = 10/рука) з вагітністю ≥36 тижнів, які перенесли терапевтичну гіпотермію щодо НЕ, були рандомізовані для прийому плацебо, низької дози Дарбе (2 мкг/кг) або високої дози (10 мкг/кг), що вводили внутрішньовенно до 12 тижнів. Годин від народження (перша доза/стан переохолодження) та 7 днів (друга доза/стан переохолодження). Побічні реакції були задокументовані протягом 1 місяця. Зразки сироватки були отримані для характеристики фармакокінетики Дарбе.

результати:

Побічні реакції (гіпотонія, зміна функції печінки та нирок, судоми та смерть) були подібними до плацебо та в анамнезі. Після першої дози Дарбе при 2 і 10 мкг/кг, ti/24 становила 24 і 32 години, а площа під кривою (AUC inf) становила 26 555 і 180 886 год * мО/мл *. Крім того, кліренс суттєво не відрізнявся між дозами (0,05 та 0,04 л/год). Через 7 днів t1/2 становив 26 і 35 годин, а AUC inf становив 10790 і 56233 год * мО/мл * (* P

Середні концентрації Епо в сироватці крові з часом, виміряні у немовлят, які отримували високу дозу Дарбе (10 мкг/кг в/в, чорний діамант), низьку дозу Дарбе (2 мкг/кг в/в, темно-сірий діамант) або плацебо (звичайний фізіологічний розчин, світло сірий діамант)) у поєднанні з переохолодженням. Дарбе контролював нелінійну фармакокінетику.

Повнорозмірне зображення

  • Завантажте слайд PowerPoint

З 28 немовлят, які вижили протягом 7 днів і отримали другу дозу Дарбе, 23 мали дані для аналізу ФК (4 дитини не отримували другу дозу, одне через планову операцію, двоє через попередні виписки з реанімації новонароджених одиниця, а одна через припинення прийому досліджуваного препарату для побічних явищ (тромбоцитопенія); крім того, одну дитину виключили, оскільки перша доза Дарбе була дана> 12 годин після народження). В у таблиці 4 також повідомляється про некомпонентні фармакокінетичні параметри для другої дози препарату Дарбе. Результати були подібні до тих, що спостерігались після першої дози. Інф AUC була нижчою для дози 2 мкг/кг порівняно з дозою 10 мкг/кг (P = 0,003), без різниці для t1/2 або середнього часу перебування.

Повні дані про сечу були доступні для 13 пацієнтів. Медіана (міжквартильний діапазон) Epo AURC 0-24 суттєво не відрізнялася: 1195 (797–9 799) мл * мО/мл для групи плацебо (n = 3), 3 109 (2 211 66629) мл * мО/мл для Дарбе група, яка отримувала 2 мкг/кг (n = 4) та 6 643 (1,508 - 19 654) для групи Дарбе, яка отримувала 10 мг/кг (n = 6).

Доступні обмежені дані для характеристики проникнення Дарбе у ліквор (ліквор). Під час дослідження двом пацієнтам (одному в групі лікування 2 мкг/кг та одному в групі лікування 10 мкг/кг) зробили поперекову пункцію. У кожного з цих пацієнтів отримували ліквору та плазму для порівняння відносних концентрацій Дарбе. У пацієнта в групі лікування 2 мкг/кг через 23 години після введення ліквору було 0,059 плазми (5,9%). У пацієнта, який отримував 10 мкг/кг Darbe, коефіцієнт ліквору: плазма становив 0,027 (2,7%) через 17 годин після введення.

обговорення

Це перший клінічний звіт, що характеризує безпеку та фармакокінетичні властивості препарату Дарбе при застосуванні в якості допоміжної терапії при переохолодженні у важкохворих немовлят з помірним НЕ гіпоксично-ішемічним походженням. Важливо зазначити, що слідчі та Рада з моніторингу даних та безпеки (DSMB) не призначили Darbe жодного лікування в ОАЕ. Частота супутніх захворювань або НЕ у цих важкохворих дітей була подібною до випадків у групі плацебо та в попередніх контрольних групах (5). Фармакокінетичний аналіз у цьому дослідженні показує, що високі дози Дарбе, введені один раз під час переохолодження та знову через 7 днів, добре переносились і досягали плазмових концентрацій, що дозволяють дозувати щотижня.

В останні роки ESA широко вивчався в доклінічних дослідженнях нейропротекції, викликаних виявленням того, що рецептори Епо експресуються в різних типах клітин мозку плода та новонароджених, включаючи астроцити, олігодендроцити, мікроглію та ендотеліальні клітини (17, 18). і Дарбе, що вводяться внутрішньовенно, перетинають гематоенцефалічний бар’єр у кількості, яка може бути відповідальною за їх нейропротекторний ефект (19).

Моделі перинатальних травм головного мозку на тваринах показали, що Епо покращує гістологічне та функціональне відновлення, пов’язане з активацією клітинних механізмів, що інгібують апоптоз та сприяють дозріванню клітин, нейросудинному ремоделюванню, реваскуляризації та нейрогенезу (10, 11, 20, 21). Траудт та ін. показали, на моделі приматів HIE, яка не є людиною, що Епо у поєднанні з гіпотермією зменшує смерть та середньотяжкий/тяжкий церебральний параліч порівняно з плацебо або лише гіпотермією. Крім того, покращились дослідження нейровізуалізації за допомогою комбінованої терапії Епо/гіпотермія (9). Як і в доклінічних дослідженнях з Епо, введення Дарбе після травми кортикального шоку у новонароджених щурів покращило мозково-судинну функцію та зменшило гістологічні пошкодження залежно від дози та часу (22). Щотижневе введення Дарбе надавало гістологічний та поведінковий нейропротектор після внутрішньомозкових крововиливів у щурів, що було подібним до введення Епо (8). Нарешті, після вогнищевої ішемії головного мозку у щурів (обструкція середньої мозкової артерії) щури, які отримували лікування Дарбе, мали зменшений об’єм інфаркту з покращеним неврологічним показником порівняно з тваринами, які отримували лікування носієм (23).

Першою метою цього дослідження була оцінка безпеки Darbe при застосуванні як доповнення до переохолодження. Незважаючи на понад 20 років використання, при застосуванні ЕРА у новонароджених та недоношених дітей не було виявлено небагатьох питань безпеки. Більш поширених ускладнень тривалого лікування ЕРА у дорослих, таких як поліцитемія, судоми, гіпертонія, інсульт, інфаркт міокарда, прогресування пухлини та смерть, не повідомлялося у новонароджених, які отримували Епо або Дарбе (15, 16, 24). Ву та ін. (25) оцінили безпеку зростаючих доз Епо у 24 пацієнтів з НЕ, які перенесли переохолодження, і не виявили жодних проблем з безпекою.

У нашому дослідженні було два випадки смерті за 5 днів до життя (кожен у групі плацебо та у групі низьких доз Дарбе), які були пов’язані з поліорганною недостатністю, вторинною до важкої перинатальної асфіксії. Інших ОАЕ не знайдено. Загальна частота супутніх захворювань або побічних явищ у цих важкохворих новонароджених була подібною в трьох досліджуваних групах і не відрізнялася від історичних контрольних груп, які отримували лише переохолодження (5).

Індекс AUC у групі 2 мкг/кг та групі 10 мкг/кг статистично відрізнявся. Це очікувалося через різницю в кількості препарату, введеного в кожній з груп лікування. Інф AUC суттєво відрізнявся при порівнянні першої та другої доз у кожній групі лікування, при цьому AUC inf у групі 2 мкг/кг зменшувався на 60%, а інфузія AUC у групі 10 мкг/кг зменшувалась на

70%. Це можна пояснити різницею в температурі серцевини між двома режимами дозування, оскільки перша доза вводилася в умовах охолодження. Як альтернативу, цю різницю можна пояснити зміною розвитку між дозами протягом 7 днів. Епо-дослідження на вівцях показали відмінності у розвитку фармакокінетики плодових ягнят, новонароджених та дорослих (29). Однак слід зазначити, що перша концентрація в плазмі, отримана після другої дози, настала між 12 та 18 годинами після введення, що може занизити AUC inf для другої дози. Отже, метод дослідження слід розглянути перед спробою безпосереднього порівняння двох доз для кожної групи лікування.

Ендогенне Епо в основному усувається за допомогою рецепторно-опосередкованих механізмів поглинання, головним чином за допомогою рецепторів на клітинах-попередниках (30, 31). Хоча докази елімінації Дарбе клітинами-попередниками не настільки значні, як докази Епо, елімінація Дарбе може йти подібними шляхами (32). У цьому дослідженні не було суттєвої різниці між будь-якою групою лікування в AURC 0-24 порівняно з групою плацебо, ймовірно через відносно невелику кількість оцінених немовлят та широку різницю між суб'єктами. Цікаво, однак, у реципієнтів високих доз антибіотиків середній показник AURC 0-24 майже у шість разів вище і вдвічі вище, ніж у групи плацебо та групи з низькими дозами. Уорвуд та ін. (33) кількісно оцінили кліренс Дарбе в сечі після підшкірного та внутрішньовенного введення недоношеним немовлятам і не виявили різниці між двома шляхами введення з незначним виявленим сечовим Епо. Однак ми вливали Дарбе набагато швидше (5 хвилин), ніж Warwood et al. (4 год) можуть бути досягнуті набагато вищі максимальні концентрації в сироватці крові та призвести до більшої втрати сечі. Результати цього дослідження вказують на можливу роль виведення з нирками як шляху елімінації при застосуванні високої дози Дарбе при швидкій дозі Дарбе.

ЦСЖ було отримано лише від двох пацієнтів у дослідженні в рамках їх рутинної медичної допомоги. Порівнюючи концентрацію ліквору та плазмової концентрації, коефіцієнт вмісту ліквору: плазма коливався від 2,7 до 5,9% від 17 до 23 годин після введення. Жоден пацієнт з плацебо не мав люмбальної пункції протягом досліджуваного періоду, тому незрозуміло, чи вимірювані концентрації відображали ендогенний еритропоетин чи дарбе. Тим не менше, наступні концентрації подібні до ліквору: показники плазмового співвідношення, зафіксовані у новонароджених із НЕ, які отримували рекомбінантний Епо (1, 0–9, 1% через 1–2 години після дози Епо) (25).

Однією з цілей цього дослідження було визначити відповідну дозу та інтервал прийому для використання у майбутніх дослідженнях. Це дослідження показало, що доза 10 мкг/кг викликала середню інфузійну AUC 180 886 год * мОд/мл після першої дози, що порівнянно з діапазоном значень AUC-інфекції, про які раніше повідомлялось, що вони корелюють з нейропротекцією у щурів (117 677 –140 331 год). * мО/мл) (34). Середній період напіввиведення Дарбе також досяг результатів, які підтримують щотижневе дозування завдяки його пролонгованій дії та високій біологічній активності.

Це дослідження має кілька обмежень. По-перше, через невелику кількість учасників рідкісні несприятливі події можуть не бути виявлені. Також не вистачало довготривалих заходів з оцінки довгострокових проблем безпеки. По-друге, рівні Епо в спинномозковій рідині залишаються невизначеними, оскільки лише двом пацієнтам була зроблена люмбальна пункція, і жодна дитина з плацебо не мала ліквору.

Аналогічним чином, результати PK Darbe у сечі обмежені низькою кількістю суб’єктів, у яких ми змогли отримати сечу протягом перших 24 годин. Потрібні додаткові вимірювання для подальшого з'ясування ступеня ниркової екскреції Дарбе у цих пацієнтів. Нарешті, незрозуміло, що становить "нейропротекторний" рівень Епо в сироватці крові у новонароджених людей з НЕ після гіпоксично-ішемічної події. Це підкреслює необхідність великих рандомізованих клінічних досліджень, призначених для визначення фармакокінетичних порогових значень Епо та Дарбе, які пов'язані з поліпшенням неврологічних результатів.

висновок

Наші результати показують, що Darbe застосовували як допоміжну терапію до переохолодження в перші 12 годин життя і повторювали через 1 тиждень життя, з профілем безпеки, подібним до плацебо з достатньою фармакокінетикою для щотижневого прийому.

Сприйнятливість до пошкодження мозку у новонароджених з НЕ перевищує перші кілька днів життя. Darbe може позитивно впливати як на гострі, так і на хронічні аспекти травми та відновлення головного мозку, одночасно пропонуючи перевагу тривалого періоду напіввиведення та щотижневого дозування. Потрібне майбутнє дослідження ефективності, щоб визначити, чи може висока доза Дарбе у поєднанні з переохолодженням ще більше знизити смертність та ризик довгострокових порушень у немовлят із середньою та важкою формою НЕ.

методи

У цьому багатоцентровому, плацебо-контрольованому, рандомізованому, сліпому, багатодозовому фармакокінетичному дослідженні та дослідженні безпеки було залучено 30 немовлят (n = 10 у кожній групі), що мали щонайменше 36 тижнів гестації з середньою та важкою формою HIE, що перенесли переохолодження у восьми центрах: Університет штату Юта (N = 6); Первинна дитяча лікарня (N = 4); Міжгірський медичний центр (N = 8); Дитяча лікарня Монро Карелл-молодша у Вандербільті (N = 6); Дитяча лікарня Університету Нью-Мексико (N = 1) та Пресвітеріанська лікарня (N = 3); Дитяча лікарня Сіетла (N = 1); та лікарня McKay Dee-Intermountain Healthcare (N = 1). Дослідження було схвалено Інституційною комісією з огляду у восьми лікарнях, що брали участь, і було зареєстровано серед клінічних пацієнтів (ідентифікатор NCT01471015) та Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) (Investigational New Drug 113284).

Підбір пацієнта

Немовлята мали право на дарбепоетин у новонароджених, які перенесли енцефалопатію (DANCE), якщо вони були вагітними ≥ 36 тижнів за найкращими акушерськими оцінками, 65%, кількість тромбоцитів> 600000/дл та/або нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів). 1,5 мг/дл. Змінену функцію печінки визначали як аспартатамінотрансфераза (AST)> 200 МО/л та/або аланінамінотрансфераза (ALT)> 100 МО/л. Гіпотонія визначалася як систолічний артеріальний тиск ≤ 50 мм рт.ст., що вимагає інотропної підтримки. Вищезазначені SAE та AE були узгоджені дослідниками на основі найпоширеніших побічних явищ, про які повідомляли ESA, та найпоширеніших супутніх захворювань, що спостерігались у цієї групи пацієнтів.

DSMB проводив попередній аналіз безпеки після зарахування 10 немовлят, а потім кожні 6 місяців.

Дані були зібрані з клінічних лабораторних досліджень, які регулярно оцінювались у немовлят, які перенесли охолодження, включаючи: функцію печінки та нирок, рівень гематокриту, кількість лейкоцитів, кількість тромбоцитів, протромбіновий час, частковий тромбопластин, фібриноген та d-димер.

Нейровізуалізація

МРТ-сканування головного мозку, проведене в рамках звичайної клінічної допомоги, було ідентифіковано та передано до Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, де доктор Роберт Маккінстрі (директор Neuroimaging Core) забезпечив централізовану інтерпретацію, використовуючи затверджену стандартизовану систему балів (35). Система підрахунку включала окремі вимірювання тяжкості травми (діапазон 1–4, з 1 = нормальним та 4 = важким) у правих та лівих білих, базальних гангліях, корі, стовбурі мозку та мозочку. Ці оцінки компонентів складалися разом, щоб отримати загальний бал травми. Загальний бал травм оцінювали таким чином: "немає" = 48; "Помірний" = 49 - 59; "Помірний" = 60-80; "Серйозний" => 81.

Фармакокінетичний аналіз

Рівні сироватки, сечі та ліквору були отримані для вимірювання концентрацій у Дарбі (0,2 мл плазми, 1-2 мл сечі та 0,2 мл ліквору) та проаналізовані методом імунного аналізу Quantikine IVD Human Epo Immunoassay ELISA (R&D Systems, Міннеаполіс, Міннесота). . описані (25, 27). Щоб уникнути надмірних втрат флеботомії, у цьому дослідженні використовували розріджені проби: сироватку отримували у маленьких дітей перед введенням препарату (базовий рівень) через 4, 12, 24 та 60 годин, або навіть у пацієнтів на вихідних 4, 18, 36 та Через 72 години після введення першої дослідженої дози. Після другої дози зразки сироватки отримували через 12 та 24 години (пацієнти з непарною кількістю) або через 18 та 36 годин (пацієнти з парною кількістю). Потім профілі обох груп використовувались разом у популяційному методі для визначення повного фармакокінетичного профілю Дарбе. Сечу збирали кожні 6 годин протягом перших 24 годин життя. Нарешті, ліквор була отримана лише за клінічними показаннями спинного мозку. Зразок крові для вимірювання Дарбе також був отриманий протягом 15 хвилин після збору ліквору для оцінки співвідношення ліквору: плазма.

Кількісна оцінка зразків

До кожної стандартної кривої додали зважену (1/2) модель квадратичної регресії. Кожну окрему вибірку кількісно визначали інтерполяцією, а потім усереднювали дублікати. Якщо зразки оцінювали більше 1 дня, всі лунки усереднювали для остаточного кількісного визначення зразків. Дублікати стандартної кривої, що мали коефіцієнт варіації протягом доби> 0, 10, або зразки, які мали коефіцієнт варіації протягом дня або між днями> 0, 10, були виключені з аналізу. Крім того, стандарти, які не відповідали Керівні принципи FDA (± 20% для нижньої межі кількісного визначення, ± 15% для всіх інших), не були включені до стандартної кривої.

Фармакокінетичне моделювання та статистичний аналіз

Для оцінки фармакокінетичних параметрів у Дарбі був використаний несекторний підхід із використанням Phoenix WinNonLin, версія 5.1 (Pharsight, Mountain View, Каліфорнія) та R 3.0.2 (R Foundation for Statistics Computing, Відень, Австрія). Середню концентрацію Епо з групи плацебо в кожен момент часу віднімали у кожного пацієнта, що отримував лікування Дарбе, щоб виділити частку концентрації еритропоетину, що обумовлена ​​введенням Дарбе. Площа під кривою концентрація-час, екстрапольована на нескінченність (AUC inf) (розрахована за допомогою логарифмічного лінійного трапецієподібного методу), період напіввиведення (t 1/2) та середній час перебування в групах лікування Дарбою були оцінені для першого та другого доза. Максимальну концентрацію в плазмі (Cmax) та кліренс (CL) визначали для першої дози лише через обмежений час відбору проб після другої дози. Площу під кривою швидкості виведення із сечею від 0 до 24 год (AURC 0-24) визначали для кожної групи лікування для першої дози. Суму рангу Вілкоксона використовували для порівняння фармакокінетики Дарбе між групами лікування. Значення Р